人类表皮生长因子受体2(HER2)在食管癌中的表达及意义

方航荣 刘冰 徐锐 寻萌 温玉婷 石国英

食管癌在我国是发病率和病死率居第四位的恶性肿瘤，其术后5年生存率仅为20% ～25%［1］，预后较差。在食管癌的各种组织学类型中，鳞状细胞癌是发生率最高的。食管癌的高发病率和病死率提示当前以手术为主的多种治疗方法疗效有限，因此需要新的治疗手段如靶向治疗来提高其疗效及预后，而靶向治疗有赖于靶基因位点的评估［2，3］。作为表皮生长因子受体家族的成员之一，人类表皮生长因子受体2(HER2)已经成为一些肿瘤的治疗靶点而备受关注，HER2是乳腺癌对化疗和激素治疗反应的一个重要的预后因素［4，5］，有研究显示，HER2 也是食管鳞状细胞癌的重要预后因素［6］。然而，在这方面的文献也不尽相同，并不是所有的文献都表明HER2的过表达与预后差之间有关联［7］。本实验对HER2在食管鳞状细胞癌中的表达进行研究，探讨其与食管鳞状细胞癌的关系，阐明其表达的临床意义是否同HER2在乳腺癌中一样，预示着患者的预后差，如果结果同设想的一样，注射用曲妥珠单抗(商品名赫赛汀，上海罗氏公司)将有望成为食管鳞状细胞癌患者的靶向治疗药物，从而使患者受益。

1 材料与方法

1.1 材料 120例原发食管鳞状细胞癌标本取自2009至2014年西安医学院附属医院治疗的患者，均经外科手术切除、组织病理学确诊，未经放射和化疗治疗，且无淋巴结及远处转移。远癌组织取自同标本。

1.2 试剂与方法 所有组织经10%中性缓冲甲醛固定，常规脱水，石蜡包埋，4 μm厚切片。所有病例均分别做HE染色和免疫组织化学染色。免疫组织化学染色方法为S-P法。HER2抗体为兔抗人单克隆即用型抗体，福州迈新公司生产，PBS液代替一抗作为空白对照，阳性对照按照说明书为乳腺癌标本。

1.3 结果判定 根据《乳腺HER2检测指南》，要求根据癌细胞膜着色的完整性、是否均匀、着色强度及比例分为四级，判读使用 HER2 0、1+、2+、3+、HER2蛋白2+的病例为不确定病例，需重复免疫组化(IHC)做进一步检测;HER2蛋白3+者可作为临床医生建议患者接受赫赛汀治疗的依据;HER2阳性结果定义为免疫组化(IHC)3+(＞30%的浸润性癌细胞的胞膜呈现完整的强着色)，或荧光原位杂交(FISH)结果显示HER2基因扩增。HER2可疑:IHC结果为2+(指至少10%的肿瘤细胞呈现弱至中度完整的胞膜染色)。HER2阴性:指IHC 0或1+(任何比例的肿瘤细胞有微弱的、不完整的胞膜染色或无着色)。

2 结果

120例食管癌组织中HER2表达大部分呈阴性，其中 HER2 0为 19.2%，HER 1+为 70.8%，HER2 2+为10.0%(根据指南要求重复实验)，未见到HER2 3+的病例。见表1、图1～4。

表1 食管癌组织与远癌组织HER2的表达n=120，例(%)

图1 HER2在食管癌组织细胞胞膜中呈阳性表达(HE×10)

图2 HZER2在食管癌组织细胞胞膜中呈阳性表达(HE×10)

图3 HER2在食管癌组织细胞胞膜中呈阳性表达(HE×20)

图4 HER2在食管癌组织细胞胞膜中呈阳性表达(HE×20)

3 讨论

食管癌是常见的恶性肿瘤之一，在世界上是第8位导致死亡的恶性肿瘤，全球每年30万死于食管癌的患者中我国占1/2以上。近些年在食管癌的治疗方面已取得了很大进展，但是其发病率和病死率仍居高不下，虽然手术治疗是食管癌的标准治疗方法，但术后5年生存率低、预后较差，肿瘤复发和转移依然是其治疗失败的主要原因。食管癌的高发病率和病死率提示当前以手术为主的多种治疗方法疗效有限，因此需要新的治疗手段来提高其疗效及预后，靶向治疗已经在食管癌中开始应用。

作为表皮生长因子受体家族的成员之一，HER2已经成为一些肿瘤的治疗靶点而备受关注，它在乳腺癌中的阳性表达与赫赛汀关系已经阐明，并已经应用于临床，这在乳腺癌的治疗中早已经达成共识。目前，HER2表达的研究范围也在不断扩大，如胃癌及食管鳞状细胞癌，而食管鳞状细胞癌与HER2的关系正在研究中，只是结论并未达成共识，许多研究分析了食管癌中HER2的过表达，但结果不尽相同［8］。本实验结果表明，120例食管鳞状细胞癌的患者中，按照HER2结果判定标准，HER2 0 为19.2%，HER 1+为70.8%，HER2 2+为10.0%(根据指南要求重复实验)，未见HER2 3+的病例，与文献报道的31.0%2+及10.4%3+［8］不尽相同。根据指南要求，HER 2+视为可疑，需重复实验，我们进行了重复实验后，结果同前。分析实验结果为阴性的原因:(1)可能是我们的病例数不够多，所以结果与文献报道有差异;(2)食管鳞状细胞癌的靶向治疗与HER2的关系不大，并非像乳腺癌那样明确，因此，还需要寻找新的靶点。

目前，HER2与食管鳞状癌的关系尚不明确，赫赛汀是否能成为食管鳞状细胞癌的靶向治疗药物还是未知数，相信随着更多的实验研究的发展，这个问题终将明确得到解决，为患者的治疗带来福音。

1 Sherman CA，Turrisi AT，Wallace MB，et al.Locally advanced esophageal cancer.J Curr Treat Options Oncol，2002，3:475-485.

2 Iinuma H，Fukushima R，Inaba T，et al.Phase I clinical study of multiple epitope peptide vaccine combined with chemoradiation therapy in esophageal cancer patients.J Transl Med，2014，12:84.

3 Wijnhoven BP，Toxopeus EL，Vallbhmer D，et al.New therapeutic strategies for squamous cell cancer and adenocarcinoma.J Ann N Y Acad Sci，2013，1300:213-225.

4 Yoon HH，Sukov WR，Shi Q，et al.HER-2/neu gene amplification in relation to expression of HER2 and HER3 proteins in patients with esophageal adenocarcinoma.J Cancer，2014，120:415-424.

5 Reichelt U，Duesedau P，Tsourlakis MC，et al.Frequent homogeneous HER-2 amplification in primary and metastatic adenocarcinoma of the esophagus.J Mod Pathol，2007，20:120-129.

6 Huang JX，Zhao K，Lin M，et al.HER2 gene amplification in esophageal squamous cell carcinoma is less than in gastroesophageal junction and gastric adenocarcinoma.J Oncol Lett，2013，6:13-18.

7 Kono KI，Mimura K，Fujii H，et al.Potential therapeutic significance of HER-family in esophageal squamous cell carcinoma.J Ann Thorac Cardiovasc Surg，2012，18:506-513.

8 Zhan N，Dong WG，Tang YF.Analysis of HER2 gene amplification and protein expression in esophageal squamous cell carcinoma.J Med Oncol，2012，29:933-940.