胃肠道间质瘤的诊断及外科治疗进展

刘剑 郎金柱

(滁州市中西医结合医院普外科 安徽 滁州 239000)

胃肠道间质瘤的诊断及外科治疗进展

刘剑 郎金柱

(滁州市中西医结合医院普外科 安徽 滁州 239000)

胃肠道间质瘤(gastrointestinal stromal tumors，GIST)是一组消化道间叶性肿瘤，曾经常被认为是平滑肌瘤，平滑肌肉瘤等。1983年最终由梅热(Mazur)和克拉克(Clark)确定诊断并命名，他们发现其既无平滑肌分化又无神经源性分化的抗原表达和超微结构，后命名为"胃肠道间质瘤"。随着免疫组化以及电镜技术的发展，GIST的诊断和治疗有了新的认识。GIST组织学上有梭形细胞、上皮样细胞、偶或多形性细胞排列成束状或弥漫状图像。免疫表型上表达C-kit基因蛋白产物KIT，由突变的C-kit或者血小板源性生长因子受体(pdghra)基因驱动［1］。但在生物学特性上这类全新概念的实体肿瘤差异较大，各家学者观点不一，还需要继续研究和探讨。下面就近年GIST的诊断和外科治疗进展总结如下：

1.临床特点

GIST约占胃肠道恶性肿瘤的1～3%，文献报道估计年发病率为20/ 100万，GIST可发生在任何年龄段，主要发病患者群在40-75岁，中位年龄58岁，儿童较少发生，目前仅有个别关于儿童GIST的报道［2］.。GIST临床并不少见，男性患者稍多于女性，大部分发生于胃部和小肠，胃部发病约占52%～58%，小肠约25%～35%，结直肠2.5%～11%，食道极少。GIST的临床表现有很大差异并且缺乏特异性［3］。不明原因的腹部隐痛、酸胀不适、或可扪及腹部包块是最多见的症状，然后是由肿瘤增大引起的消化道出血症状或仅仅是贫血。其他少见症状有厌食、消瘦、便秘、肠道梗阻和梗阻性黄疸等。约三分之一的患者没有身体不适，常常意外发现此病。GIST多膨胀性生长，可呈腔内、腔外或混合性生长。最多的是腔内生长，肿瘤直径大小不等。随着发现肿瘤时间的长短其直径差异较大。较大的肿瘤因黏膜坏死、出血而类似消化道溃疡的症状。较小的肿瘤临床上一般很少有症状，临床上不容易被发现，通常在胃镜、体检或者行其他手术时才发现。GIST容易复发，肝脏最常见，其次为种植转移，但肿瘤周围淋巴结的转移很少见。

2.GIST的诊断

2.1 诊断思路

GIST在临床上的诊断一般需要考虑：(1)影像学检查确诊为实体性肿瘤。(2)CD117免疫活性的测定为阳性。(3)肿瘤组织具有特征性细胞形态，即上皮样细胞和(或)梭形细胞的病理性特征。

2.2 影像学诊断

2.2.1 口服超声彩色多普勒超声

采用口服超声造影的方法可显著减少胃内气体和黏液的干扰，能清晰地显示胃壁的层次结构，显示其大小、位置内部结构与周围组织的关系。其在显示良、恶性肿瘤瘤体形态、边界、回声分布、大小、阻力指数差异有显著性［4］，是诊断GIST的重要方法。

2.2.2 电子内镜及超声内镜

电子内镜可检测到向腔内生长的肿瘤大小及肿瘤表面是否有溃疡出血等，同时可以取组织作病理性检查，超声内镜可以避免损伤组织血管等，同时可显示消化道壁的分层，根据这些层次结构的变化结合其他方法来诊断黏膜下的GIST有很高的敏感性和可靠性［5］。

2.2.3 多层螺旋CT及核磁共振成像(MRI)

CT和MRI均能准确显示肿块的部位、大小、形态，并能判断肿瘤对周围组织机构有无侵犯、有无远处转移，增强前后肿瘤的密度差别等，可以为肿瘤恶性程度的判断提供依据。不仅快捷、准确，且密度分辨率高，尤其可以三维重建及CAT检查。这些方法能清楚显示瘤体，同时可分辨出与周围组织的粘连、侵犯等，为手术方案的制定提供帮助。它们能弥补胃肠道造影和内镜对腔外生长肿瘤诊断的不足，尤其对腔内外混合性生长的GIST更有意义。因此多层螺旋CT、MRI是诊断和随访GIST的最常用和有价值的影像学检查手段［6-7］。

2.3 免疫组织化学的诊断

CD117为原癌基因C-kit的表达产物，几乎见于所有GIST。其优点是特异性高，不受组织学图像、良恶性及发生部位的影响。CD117在所有的GIST中有极高的敏感性和特异性，其阳性率约95%［8］，但并不是所有的CD117阳性者都是GIST，黑色素瘤、血管肉瘤、肠道间质瘤等CD117阳性也呈阳性，也并非所有GIST都CD117阳性，其阴性率少于10%。

2.4 病理组织学诊断

GIST的标本切面平坦，呈灰白或灰红色，其质地韧或细腻，易有出血、坏死、囊性变等继发性改变。病理组织学上GIST的肿瘤细胞可分为：梭形细胞型(约70%)?上皮样细胞型(约20%)和混合型(约10%)。目前GIST被多数学者认为不能简单的以良、恶性划分，而是应该以危险程度分层。Fletcher等提出GIST危险程度的分层应该与肿瘤直径大小、核分裂像有关，不同Fletcher分级的肿瘤预后差异也有不同，风险越高生存预后越差。

3.外科治疗

3.1 GIST的手术治疗

GIST对放疗和化疗均不敏感。外科手术是通常最主要治疗本病的方法，并且是彻底治愈本病的希望［9］。在手术中最重要的是完整切除肿瘤，同时术中避免肿瘤破裂较大范围切除肿瘤更有意义。无瘤操作是降低术后复发率的重要环节。根据肿瘤的大小、良恶性、局部外侵、淋巴结转移来决定术式及手术范围。局部切除适用于良性肿瘤患者，肉眼可见的肿瘤行局部楔形切除也能达到良好的效果。因GIST没有跳跃式的淋巴结转移，许多学者认为对GIST不应常规行淋巴结清扫，而且大范围切除或扩大淋巴结清扫并不能提高生存率，所以对于恶性胃间质瘤患者也主张局部切除，但需要满足两切缘无瘤细胞残留，一般认为切缘距肿瘤边缘2～5cm即够。

3.2 GIST的腹腔镜手术治疗

腹腔镜手术治疗与开腹手术相同，必须保证肿瘤完整切除，并且保证无破溃或细胞脱落。因此，腹腔镜手术必须遵循整块切除原则［10］、非接触原则和局部切除原则。目前认为，腹腔镜手术治疗GIST的肿瘤大小不能超过5cm。

3.3 内镜下治疗

内镜下切除是比腹腔镜下切除创伤更小的治疗方法。近年来，随着器械的开发和技术的进步，Davila等于2003年提出了使用内镜治疗GIST。然而内镜下切除有很大的局限性，如难以确保切缘为阴性。GIST起源于肌层，如果切除部位过深常引起出血、穿孔并发症，而且术中可能发生肿瘤破裂，导致种植性散播，这样使内镜下切除危险性较大，并发症较难处理。对于内镜治疗GIST的指征，现在尚无统一标准。Bai等［11］认为内镜下切除对于小于3cm的胃间质瘤可靠、安全、有效。

3.4 分子靶向治疗

治疗原发且没有转移的GIST唯一有效的方法是外科手术切除。随着技术的进步、肿瘤研究的进展和对GIST基因突变检测的实现，人们发现GIST存在频发C-kit基因和pdghra基因突变，普遍表达Kit蛋白，因此具有分子靶向治疗靶点。这对于失去外科根治机会的GIST患者以及在手术后会发生局部复发、种植或肝脏转移的患者有了新的治疗希望。一旦GIST发生转移、复发即需要分子靶向治疗与外科手术相结合。靶向治疗是外科治疗的补充，而外科治疗又可以保证靶向治疗的疗效，二者相结合将成为GIST的最佳治疗方式［12］，同时也是以后的研究方向。

3.5.1 靶向治疗药物-伊马替尼

伊马替尼已在GIST治疗中应用了十几年之久，是目前临床上的一线药物，它是抗血管生成多靶点药物，它可以选择性的抑制酪氨酸激酶，特异性结合kit蛋白，阻止信号转导，从而抑制肿瘤细胞增值。现阶段伊马替尼主要用于治疗复发、转移性GIST或者不能手术的GIST，其疗效确切。但随着这些年的临床使用，很多学者发现虽然伊马替尼治疗效果显著，但其反应多为部分缓解或疾病稳定，少有完全缓解，不能根除，且伊马替尼耐药现象逐渐增多。但目前关于其耐药机制并不十分清楚，可能与用药后基因发生突变或基因的扩增量增加有关。

3.5.2 苹果酸舒尼替尼(SU11248)

舒尼替尼是一种新的酪氨酸激酶抑制剂，对于PDGFRA、kit和血管内皮生长因子受体有强效抑制作用，其主要不良反应为贫血，出血倾向，手足综合征等，其他反应与伊马替尼基本类似。

4.展望

总之，GIST最主要的处理方法仍然是外科手术治疗，分子靶向治疗正在崛起。分子靶向药物的术前新辅助治疗可以帮助减少肿瘤的血供及提高肿瘤的韧性，在手术中可以减少术中出血和术中肿瘤破裂的可能性。但药物应用前需要活检诊断，活检有一定可能引起肿瘤的破溃?出血及增加肿瘤播散的危险性;。不过进展期GIST患者应用伊马替尼新辅助治疗后，有可能得到完整切除的机会。对于不能完整切除或已有转移的GIST患者，可以先给予伊马替尼新辅助治疗，能使部分患者获得手术或者完整切除的机会，提高生存率。而对于不可切除的GIST患者，应继续接受伊马替尼治疗，直至病情进展或不良反应不能耐受。往后逐渐倾向于将靶向药物与外科治疗有机结合、联合应用，提高胃间质瘤的疗效。

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［3］张兴龙，吴育连。胃肠道间质瘤的诊断和治疗［J］。中国中西医结合外科杂志，2010，16(6)：633-635。

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1009-6019(2015)09-0262-02