紫杉醇引起神经病理性疼痛的研究进展

高为 黄芳

(中国药科大学中药药理教研室 江苏 南京 211100)

紫杉醇引起神经病理性疼痛的研究进展

高为 黄芳*

(中国药科大学中药药理教研室 江苏 南京 211100)

紫杉醇是临床广泛应用的抗癌药，疗效显著，但其有导致外周神经病变的副作用，本篇对紫杉醇导致神经病变的机制和中西药防治措施进行综述。

紫杉醇;神经病变;致病机制;防治措施

紫杉醇(商品名泰素)是一类抑制细胞有丝分裂的化疗药，广泛应用于乳腺癌、卵巢癌、肺癌和头颈部癌。微管是由 -微管蛋白和 -微管蛋白构成的异源二聚体形成的，紫杉醇与 -微管蛋白结合在微管的管腔里，使微管稳定并抑制其解聚，从而破坏了微管与微管蛋白之间的动态平衡，导致纺锤体无法形成，最终抑制有丝分裂使癌细胞死亡［1］。

神经毒性是除骨髓抑制和肾毒性以外，紫杉醇最为常见的化疗副作用，这类副作用常导致给药方案改变甚至抗肿瘤治疗终止，严重影响了患者的生存质量和生存率。

1.1 神经病变表现神经元细胞不是分裂细胞，但仍然易受紫杉醇的影响产生一系列严重的并发症，由于紫杉醇不能通过血脑屏障，主要影响外周神经系统，导致感觉性轴索型神经病［2］。表现为对称性远端肢体感觉异常，一开始是瞬时的，后转化成长期感觉异常，偶尔出现运动或自律障碍，不出现腱反射消失。

1.2 神经病变发生机制紫杉醇引起神经病变的机制至今仍不明确。有观点认为这类神经病变可能是由背根神经节(DRG)、轴索、施万细胞中微管功能紊乱导致的。紫杉醇直接注射进大鼠坐骨神经中，导致微管发生异常聚合，神经细胞髓鞘脱失和轴浆运输减少，最终导致轴索变性。

紫杉醇使人外周感觉神经和运动神经兴奋性改变，突触膜离子释放和外周神经的非特异性钠钙离子流导致急性的神经膜去极化，此现象解释了紫杉醇导致的一些急性症状。

紫杉醇可增加或减少辣椒素受体(TRP)通路激活的递质释放，取决于药物的浓度和给药时间，而递质释放增加或减少都可导致神经中毒症状，高浓度的紫杉醇治疗后，从背根神经节提取的感觉神经元细胞中TRPV1表达量减少且功能被抑制，造成热痛敏。紫杉醇诱导的TRPA1通路功能抑制，使其释放的神经肽减少，可导致冷痛敏，而TRPA1与另一辣椒素通路TRPV4则共同介导了机械刺激痛觉过敏［3］。

紫杉醇可刺激肥大细胞脱颗粒，释放组胺，组胺与其受体结合后激活PKCε，使其转位至细胞膜，继而使其下游TRP通路激活，刺激神经末梢释放神经递质，如P物质和CGRP，参与疼痛传递，这些神经递质的释放又可刺激周围的肥大细胞脱颗粒，从而形成一个回路，使信号不断放大。

紫杉醇给药后大鼠的C纤维和有髓鞘轴突中异型线粒体增多，且机械痛觉超敏出现在线粒体变型之后，说明线粒体功能紊乱导致的神经痛具有时间依赖性，这解释了紫杉醇给药结束和疼痛行为达到峰值之间显著的时间差。

紫杉醇给药后的大鼠背根神经节中的神经生长因子(NGF)、酪氨酸激酶(trkA)和磷酸化酪氨酸激酶(p-trkA)都显著升高。NGF与小纤维初级传入神经元上表达的trkA相结合，逆行转运到DRG，促进神经调节物质和离子通道的释放和激活，使疼痛传导到二级神经元，导致痛觉超敏［4］。

1.3 药物防治措施维他命E是广泛用于吸收障碍症、血液疾病和心脑血管疾病的一类脂溶性维生素。维他命E作为紫杉醇化疗营养补充剂，可显著降低紫杉醇累积毒性并抑制外周神经病变的发生和发展。

谷氨酸盐可上调动物模型中NGFmRNA的表达量，是一类神经保护剂。谷氨酸盐应用于高剂量紫杉醇治疗后的第四阶段乳腺癌患者，神经功能评价数据显示谷氨酸盐可显著减轻高剂量紫杉醇诱导的外周神经病变。

细辛为马兜铃科植物，具有祛风散寒止痛，温肺化饮的作用，中医上用于治疗风湿关节痛，风寒头痛，牙痛等［5］。郑卫红等通过体内外试验证明细辛对紫杉醇诱导的神经痛有缓解作用，且不降低紫杉醇对肺癌细胞A549的抑制率［6］。

非甾体类抗炎药(NSAIDs)和抗癫痫药也被用于预防紫杉醇诱导的外周神经病变，但效果并不显著。

［1］Charles Dumontet，et al.Microtubule-binding agents：a dynamic field of cancer therapeutics.Nat Rev Drug Discov.2010;9：790-803.

［2］Park，S，et al.Early，progressive，and sustained dysfunction of sensory axons underlies paclitaxelinduced neuropathy.Muscle Nerve.2011; 43：367-374.

［3］Alpizar，Y.A，et al.Allylisothiocyanate sensitizes TRPV1 to heat stimulation.Pflugers Arch.-Eur.J.Physiol.2013;23：122-130.

［4］P.W.Mantyh，et al.Antagonism of nerve growth factor-TrkA signaling and the relief of pain，Anesthesiology.2011;115：189-204.

［5］国家药典委员会中华人民共和国药典(一部)北京：中国医药科技出版社.2010，215

［6］郑卫红，刘朝奇，吕佰瑞.细辛对紫杉醇诱导的大鼠神经病理性疼痛的影响.中国疼痛医学杂志2011;17(10)620-623.

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1009-6019(2015)13-0281-01