奥氮平和丙戊酸钠治疗双相抑郁的疗效及安全性

汪 静，苏亚玲

奥氮平和丙戊酸钠治疗双相抑郁的疗效及安全性

汪 静1，苏亚玲2

目的 探讨奥氮平和丙戊酸钠治疗双相抑郁的疗效及安全性。方法 时长8周的随机双盲对照研究。将69例符合DSM-IV双相抑郁诊断标准的患者随机分为奥氮平组与丙戊酸钠组，在基线和治疗期每周末采用汉密尔顿抑郁量表(HAMD-17)、汉密尔顿焦虑量表(HAMA)、蒙哥马利抑郁量表(MADRS)、贝克-拉范森躁狂评定量表(BRMS)、临床疗效总评量表(CGI-I)和治疗不良反应(TESS)进行评定。结果 两组治疗后HAMD、HAMA评分均较治疗前显著降低(P<0.01)，两组间减分率差异无统计学意义，奥氮平组和丙戊酸钠有效率分别为82.86%、82.35%，痊愈率为37.14%、38.24%，有效率及痊愈率差异均无统计学意义，但奥氮平起效更为迅速。结论 奥氮平可有效治疗双相抑郁。

奥氮平；丙戊酸钠；双相抑郁

双相情感抑郁障碍，又称双相抑郁，是以躁狂(轻躁狂)或抑郁的反复发作和交替发作为特征的疾病。双相抑郁发作起病隐匿、病情重，在抑郁期患者抑郁体验的时间长且自杀风险高。抑郁发作的治疗过程中由抗抑郁药物引发的躁狂发作比较常见，尤其以双相抑郁明显[1]。心境稳定药已成为治疗双相抑郁一线用药[2]。近年来有研究发现，一些非典型抗精神病药物(如喹硫平、奥氮平)可单用治疗双相抑郁，其中喹硫平治疗双相抑郁的证据最为丰富。国外研究已证明，奥氮平对双相抑郁有效，但国内对奥氮平单药治疗双相抑郁研究较少[3-6]。为此，笔者进行奥氮平与丙戊酸钠单药治疗双相抑郁的随机双盲对照研究，以比较两药治疗效果。

1 对象与方法

1.1 对象 2011-10至2013-10在我院门诊治疗的患者69例。入组标准：(1)符合DSM-IV双相障碍抑郁发作的诊断标准；(2)HAMD-17量表评分≥20分，BRMS躁狂量表≤12分；(3)入组前1个月内未接受过系统的情感稳定药及抗抑郁药物治疗，或近6个月内未参加药物实验者；(4)患者知情同意。排除标准：(1)抑郁症(MDD)、其他精神障碍导致的抑郁发作和继发于躯体疾病、脑器质性疾病、精神活性物质依赖所致的抑郁发作；(2)有高度自杀危险；(3)伴有严重躯体疾病；(4)妊娠或哺乳期女性；(5)过敏体质者。

1.2 方法 采用随机双盲对照研究。入组病例根据随机数字表分配到丙戊酸钠组和奥氮平组，两组药物由药房发药，两种药物的外型及包装均相同，至研究结束统计分析完成后揭盲。研究期限为8周。奥氮平组服药方法：奥氮平片(商品名为再普乐，美国礼来制药公司，批号:c311947),第1周5～10 mg/d，第2周10～15 mg/d，第3～8周15～20 mg/d，晚睡前顿服。丙戊酸钠组服药方法：丙戊酸钠缓释片(商品名为德巴金，杭州赛诺菲安万特民生制药有限公司，批号:140302),第1周250～750 mg/d，第2周750～1000 mg/d，第3～8周750～1500 mg/d，分2次服用。研究期间有明显失眠者在睡前使用唑吡坦(思诺思)5～10 mg，禁用其他精神药物。

1.3 临床评估 采用Hamilton抑郁量表(HAMD-17)、Hamilton焦虑量表(HAMA)、倍克-范拉森躁狂量表(BRMS)、临床总体印象-改善量表(CGI-I)和治疗中出现的不良反应量表(TESS)评定。由两名经训练的临床医师担任评分，量表评定一致性检验为Kappa=0.90。入组时评定一次作为基线值，入组后每周末评定一次。于入组时、第4周和第8周分别检查血常规、尿常规，心电图和肝功能、肾功能一次。如发现异常，则按需要复查。

1.4 疗效评价标准 以治疗后HAMD评分减分率<25%为无效，≥25%为有效，HAMD评分<7分为临床痊愈，同时TESS评定药物的不良反应。

2 结 果

共入组69例，全部纳入安全性分析。研究期间奥氮平组无放弃治疗病例，丙戊酸钠组放弃治疗2例，放弃治疗原因1例为肝功能异常，1例为治疗无效。完成研究共67例，年龄19～60岁。奥氮平组35例，平均剂量为(15±5)mg/d；丙戊酸钠组32例，平均剂量为(825±375)mg/d。两组的一般人口学资料构成以及入组时的评估资料，差异无统计学意义 (表1)。

表1 两组双相抑郁患者一般资料和入组时 评估资料(基线值)比较 ±s)

2.1 两组疗效比较 两组HAMD总分在治疗的第2、4、6、8周较基线均有明显下降，差异有统计学意义(均P<0.01 )。两组间比较在测量的各个时点差异均无统计学意义。

奥氮平组治疗2周HAMD评分较基线有明显降低(P<0.05)，治疗4周以后差异有统计学意义(P<0.01)；HAMA评分于治疗1周就较治疗前有明显降低(P<0.05)，治疗2周以后差异更显著(P<0.01)。丙戊酸钠组HAMD评分于治疗2周以后较治疗前有明显降低(P<0.01)，HAMA评分治疗2周较治疗前有明显降低(P<0.05)，治疗4周以后差异更显著(P<0.01)。两组间同期比较，HAMD评分治疗基线及治疗1、2周差异均无统计学意义，治疗4周差异有统计学意义(P<0.05)，治疗6、8周差异均无统计学意义；HAMA评分治疗前、后两组差异均无统计学意义(表2)。

奥氮平组和丙戊酸钠组治疗8周后有效率、痊愈率相近，疗效差异无统计学意义(表3)。

两组在治疗中均未出现抑郁发作转为躁狂发作者。奥氮平组和丙戊酸钠组治疗前后BRMS总分比较差异无统计学意义(表4)。

2.2 安全性比较 两组在治疗中发生的不良反应较少，且症状较轻，不良反应总发生率相近，奥氮平组为42.85%，丙戊酸钠组为44.11%。奥氮平组为嗜睡、食欲增加、体重增加较多见；丙戊酸钠组以恶心、肝功能异常、食欲减退较多见。研究期间，奥氮平组血液、生化及ECG检查无明显异常(表5)。

表2 两组双相抑郁患者治疗前后HAMD、HAMA评分比较 ±s)

注：与基线值比较，①P<0.05；②P<0.01

表3 两组双相抑郁患者治疗不同时间有效率比较 (n;%)

时间奥氮平组(n=35)丙戊酸钠组(n=34)χ2P第2周 临床痊愈3(8.57)3(8.82)0.280.868 有效8(22.86)8(23.53) 无效24(68.57)23(67.65)第4周 临床痊愈7(20.00)7(20.59)0.100.950 有效9(25.71)9(26.47) 无效19(54.29)18(52.94)第6周 临床痊愈9(25.71)9(26.47)0.080.961 有效11(31.42)9(26.47) 无效15(42.87)16(47.05)第8周 临床痊愈13(37.14)12(35.29)0.030.986 有效16(45.71)16(47.06) 无效6(17.14)6(17.65)

表4 两组双相抑郁患者治疗前后BRMS总分变化 ±s)

表5 两组双相抑郁患者不良反应比较 (n;%)

3 讨 论

奥氮平是一种非典型抗精神病药物，目前，已经被国内外批准用于治疗双相躁狂发作，以及用于预防双相情感障碍的复发[4-6]。同时研究证实，它可以阻滞中枢(5-HRA)受体，阻断去甲肾上腺素(NE)与5- HT神经元上的α2受体，从而增加NE与5-HT 受体的抑制性释放，改善各种抑郁症状[7]。现有研究也证实，奥氮平合并抗抑郁药可治疗伴精神病性症状的抑郁症和双相障碍抑郁发作，或单药治疗双相抑郁发作[8-12]，但国内奥氮平治疗双相抑郁少有报道。本研究中奥氮平组单药治疗双相抑郁的有效率和治愈率分别为82.86%和37.14%，与丙戊酸钠组差异无统计学意义。

有研究报道与安慰药比较，奥氮平单药治疗双相抑郁有效率和痊愈率高，具有临床意义，且起效时间显著短于安慰药[13,14]，并可改善生活质量，提高治疗依从性[15]。本研究每周的HAMD-17评分显示，奥氮平组与丙戊酸钠组对抑郁症状的改善起效时间差异无统计学意义。而HAMA评分则显示，奥氮平治疗双相抑郁患者焦虑症状的改善起效明显快于丙戊酸钠治疗，差异有统计学意义(P<0.01)，尤其是在治疗的前3周，这与有关报道相近[14]，可能与奥氮平阻断受体5-HRA有关。在双相抑郁的治疗初始阶段，奥氮平能较快控制焦虑症状、减轻痛苦，从而提高治疗的依从性，优势较明显。

本研究中奥氮平组不良反应以嗜睡、食欲增加、体重增加较多见，与既往研究结果相似，提示治疗过程中应注意监测体重和生化指标；丙戊酸钠组以恶心、肝功能异常、食欲减退较多见，尤其是引起肝功能异常最多见。不良反应发生的总例数两组相近。研究期间，两组患者均无躁狂发作，BRMS评分差异无统计学意义，说明奥氮平在治疗双相抑郁发作时不会诱发躁狂发作。本研究不足的是研究样本不多，观察期尚短，也未纳入患者的社会功能、残疾情况等资料，未分析药物不同剂量对疗效的影响。总之，奥氮平单药治疗双相抑郁发作有效，但要注意其不良反应。

[1] 金卫东，陈 炯，王鹤秋，等.抗抑郁药物引起双相抑郁患者转相的单因素研究及回归分析[J].中国行为医学科学，2007，16(5)：416-417.

[2] American Psychiatry Association.Practice for the treatment of patients guideline with bipolar disorder(Revision)[J].Am J Psychiatry，2002,159(suppl4)：1-50.

[3] 钱正康，杜向东，梅其一，等 .奎硫平与碳酸锂单药治疗双相抑郁的随机双盲对照研究[J].四川精神卫生，2009，22(2)：199-202.

[4] Yatham L N,Goldstein J，Vieta E，etal.Atypical antipsychotics in bipolar depression：potential mechanisnm of action[J].Clin Psychiatr，2005，66(Suppl 5)：40-48.

[5] Hideaki K, Yasushi T, Mauricio T,etal. Efficacy and safety of olanzapine in the treatment of Japanese patients withbipolar I disorder in a current manic or mixed episode: a randomized,double-blind, placebo- andhaloperidol-controlled study[J].J Affect Disord, 2012,136(3): 476-484.

[6] 吴 彦，杨 杰，施慎逊，等.非典型抗精神病药物治疗双相抑郁[J].上海医药，2012，33(17)：7-9.

[7] Todd M. Valproate or olanzapine add-on to lithium: An 8-week, randomized, open-label study in Italian patients with a manic relapse[J]. J Affect Disord, 2007,99(1-3):247-251.

[8] Judith W, Alastair F, Barnett M,etal. Factors associated with non-completion in a double-blind randomized controlled trial of olanzapine plus sertraline versus olanzapine plus placebo for psychotic depression[J].Psychiatry Research,2012,197(3): 221-226.

[9] Todd M. Olanzapine in the acute treatment of bipolar I disorder with a history of rapid cycling[J].J Affect Disord, 2003，73(1)： 155-161.

[10] Tohen, M, McDonnell D P, Case M,etal. A Randomised, double-blind, placebo-controlled study of olanzapine in patients with bipolar I depression[J]. Brit J Pharmacol，2011, 3：376-382.

[11] Tohen M, Vieta E, Calabrese J,etal. Efficacy of olanzapine and olanzapine- fluoxetine combinationin the treatment of bipolar I depression [J].Archi of Gene Psych，2011，60：1079-1088.

[12] Hirose S，Ashby C R. An open pilot study combining risperidoneand a selective serotonin reuptake inhibitor as initial antidepres-sant therapy[J].Clin Psychiatry,2002,63：733-736.

[13] Tohen M, Katagiri H, Fujikoshi S,etal. Efficacy of olanzapine monotherapy in acute bipolar depression: A pooled analysis of controlled studies [J].J Affect Disord, 2013,149(1-3):196-201.

[14] Man Wang , JianhuaTong,Desheng Huang,etal. Efficacy of olanzapine monotherapy for treatment of bipolar I depression:a randomized,double-blind,placebocontrolled study [J].Psychopharmacology,2014,1:31-32.

[15] Corya S, Auderseu H, Detke L,etal. Long-term use of olanzapine/fluoxetinecombination for major depressive disorder:a 76-week study[J].Eur Neuropsychopharmacology, 2003,13(Supplement 4):S207.

[16] Hideaki K, Mauricio T, David P,etal. Safety and efficacy of olanzapine in the long-term treatment of Japanese patients with bipolar I disorder, depression:An integrated analysis [J]. Psych Clin Neuros, 2014,2:65-68.

(2014-12-22收稿 2015-02-25修回)

(责任编辑 梁秋野)

Efficacy and safety of olanzapine and sodium valproate monotherapy in the treatment of bipolar depression：a flexible-dose randomised，double-blind study

WANG Jing1and SU Yaling2.

1.Department of Psychiatry, Haidian District Hospital, Beijing 100038,China; 2.Department of Clinical Psychology, Miyun District Hospital, Beijing 101500,China

Objective To assess the efficacy and safety of olanzapine andsodium valproate monotherapy for bipolar depression. Methods Seventy-one patients who met DSM-IV criteria for bipolar depression were randomly assigned to treatment with olanzapine (n=35) or sodium valproate(n=36) in a double-blind parallel-group study design. The treatment duration was 8weeks.Planned assessments included Bech-Rafaelsen Mania Rating Scale(BRMs), Clinical Global Impressions-Improvement Scale (CGI-I), Hamilton Depression Scale (HAMD), Hamilton Anxiety Scale (HAMA), and Treatment Emergent Symptom Scale(TESS). Results Improvements in MADRS total score, CGI-I, and HAMD in the olanzapine group were not significantly different relative to those in the sodium valproate during the 8-week follow-up period (P<0.01,P=0.0017,P=0.007, andP<0.01, respectively).The rate of response(82.86% and 55.88%，respectively)and remission(37.14% and 26.47%，respectively)in olanzapine group and sodium valproate group，showed no statistically significant difference. But，olanzapine-treated group had a more rapid onset of effect than sodium valproate-treated patients in score of HAMA，with significant difference between two groups(P<0.01). Conclusions Olanzapine monotherapy is effective in the treatment of bipolar depression.

olanzapine；bipolar depression；sodium;valproate

汪 静，硕士，主治医师，E-mail:tiantian1997521@126.com

1.100038，北京市海淀医院(北京大学第三医院海淀院区)精神保健科；2.101500，北京密云县医院临床心理科

R749.053