维格列汀联合二甲双胍对超重2型糖尿病患者心血管疾病危险因素的干预作用

辛彩虹,李 峥,洛伟光,王 楠,旷劲松,薛晓馥

·论著·

维格列汀联合二甲双胍对超重2型糖尿病患者心血管疾病危险因素的干预作用

辛彩虹,李 峥,洛伟光,王 楠,旷劲松,薛晓馥

目的 观察维格列汀联合二甲双胍对超重2型糖尿病患者心血管危险因素的干预作用，评价其有效性及安全性。方法 选取2013年10月—2014年3月在沈阳市第四人民医院内分泌科就诊的超重的、二甲双胍单药控制不佳的2型糖尿病患者100例，随机分为观察组(50例)和对照组(50例)。两组先予口服二甲双胍500 mg、2/d，共4周，之后对照组予二甲双胍口服1000 mg、2/d，观察组予口服二甲双胍500 mg、2/d与维格列汀50 mg、2/d，共20周。比较两组治疗前后体重指数、腰围、收缩压、舒张压、糖化血红蛋白(HbA1c)、空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(2hPBG)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、C反应蛋白(CRP)、同型半胱氨酸(Hcy)等指标的变化，及不良反应发生情况。结果 治疗后24周，两组FBG、2hPBG、HbA1c均较治疗前降低(P<0.05)，观察组较对照组下降更显著(P<0.05)；与治疗前比较，治疗后24周对照组BMI、腰围、Hcy水平显著下降(P<0.05)，观察组BMI、腰围、收缩压及血脂、CRP、Hcy水平显著下降(P<0.05)，观察组较对照组下降更显著(P<0.05)。两组各类不良反应发生率差异无统计学意义(P>0.05)。结论 维格列汀联合二甲双胍治疗超重或肥胖的2型糖尿病可有效控制患者的血糖及体重指数，且不增加低血糖风险，同时也可达到改善血脂、降低血压及抗炎的效果，是超重2型糖尿病患者理想的联合用药方案。

维格列汀;二甲双胍;糖尿病,2型；超重;心血管疾病;危险因素

近年来，糖尿病的发病率与日俱增，糖尿病与心血管疾病关系密切，约70%的糖尿病患者合并心血管疾病,其发生与血糖长期异常所致大血管和微血管病变相关，研究发现2型糖尿病患者不仅存在高血糖，往往还合并肥胖、高血压和血脂异常等危险因素，因此明显增加心血管疾病的风险[1]。美国国家胆固醇教育计划成人治疗指南Ⅲ(NECEP-ATPⅢ)将糖尿病列为冠心病的独立危险因素[2]。多年来糖尿病防治领域一直在寻求降低血糖的同时可进一步降低心血管风险的治疗药物和方案。新一代降糖药物胰高血糖素样肽(GLP-1)受体激动剂和二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂在有效降糖的同时显示出心血管保护作用，因而受到广泛关注[3]。二甲双胍是多个指南推荐的2型糖尿病一线用药，具有改善糖代谢及降低心血管风险的临床作用,然而单药治疗效果有限。本研究旨在观察DPP-4抑制剂维格列汀联合二甲双胍对超重2型糖尿病患者体重指数、腰围、血压、血糖、血脂、C反应蛋白及同型半胱氨酸等心血管危险因素的干预作用，探讨其有效性和安全性。

1 对象与方法

1.1 对象与分组 选择2011年3月—2014年3月沈阳市第四人民医院门诊及病房收治的临床超重的2型糖尿病患者100例，所有患者符合1999年WHO糖尿病诊断标准[4]，均由专业医务人员制定糖尿病饮食食谱及运动标准，且患者依从性较好，年龄40～70岁，体重指数24～33 kg/m2。按照区组随机分组法随机分为对照组和观察组，每组50例。两组治疗前性别、年龄、体重指数(BMI)、腰围、收缩压、舒张压、糖化血红蛋白(HbA1c)、空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(2hPBG)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、C反应蛋白(CRP)、同型半胱氨酸(Hcy)等指标差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1、2。

纳入标准：①年龄40～70岁，性别不限；②BMI>24.0 kg/m2,腰围：男性>90 cm，女性>85 cm；③患者均经口服葡萄糖耐量试验(OGTT)及相关检验检查并结合临床症状确诊为2型糖尿病；且经饮食控制、运动加强及二甲双胍单药治疗≥3个月而HbA1c未达标(6.5%～9.0%)的患者；无严重心、肾、肝及脑血管疾病；无炎性反应性肠病及胃轻瘫，依从性较好，能满足研究要求；能保证接受定期电话随访及来院复查；纳入研究患者均取得患者本人或其法定代理人知情同意，并记录治疗过程中的不良反应。排除标准：1型糖尿病患者；妊娠或哺乳期妇女；肾脏疾病或这临床诊断的肾功能不全者，血清肌酐男性>132 μmol/L，女性>123 μmol/L；肝脏疾病史如肝硬化、肝炎，或丙氨酸转氨酶(ALT)、谷氨酰转肽酶(GGT)、天冬氨酸转氨酶(AST)超过正常范围上限2倍；病情较重，需紧急治疗；依从性较差无法坚持完成研究要求；对本次研究用药存在过敏或不良反应明显等情况。本研究经医院伦理委员会批准。

1.2 药物及主要试剂 二甲双胍片由中美上海施贵宝制药有限公司生产，规格0.5 g/片，批号:H22023370；维格列汀片由诺华制药有限公司生产，规格50 mg/片，批号:H20110358。

1.3 方法 研究分为2个阶段，经初筛符合入选标准的受试者进入为期4周的导入期，给予口服二甲双胍500 mg、2/d；4周结束观察组予口服二甲双胍500 mg、3/d与维格列汀50 mg、3/d，对照组予二甲双胍口服1000 mg、3/d，治疗20周。治疗期间患者应继续保持先前的糖尿病饮食及运动习惯。

1.4 观察指标 治疗前及治疗后(治疗后24周)检测血清FPG、HbA1c、TC、TG、LDL-c、CRP、Hcy；测量体重和身高，计算BMI，测量腰围、血压。

1.4.1 标本采集：早晨6：00～8：00时，受试者空腹至少8 h采集静脉血，测定FPG、HbA1c、血脂(TC、TG、LDL-c)、CRP、Hcy。口服75 g葡萄糖(50%葡萄糖注射液75 ml加入250 ml水中)，计时2 h后采集静脉血，测定2hPBG。血糖、血脂测定采用酶法，HbA1c测定采用离子交换层析法,CRP测定采用散射比浊法,Hcy测定采用酶转换法。

1.4.2 体格检查：BMI：测量体重和身高，测量前先校正身高体重计，计算BMI,BMI=体重(kg)/身高2(m2)。腰围：受试者直立，双臂下垂，双脚分开25～30 cm，腹部放松，皮尺紧贴皮肤而不压迫皮肤，测量肋骨下缘与腋中线交点至髂嵴连线中点水平的周径。收缩压和舒张压：在室温18～22℃环境下，受试者取坐位休息约5 min，使用汞柱式标准袖带血压计，袖带绑至肘上约3 cm处，松紧以能插入一横指为宜，袖带于第4肋骨水平，测量右上臂血压，测2次，取平均值记录。

1.5 不良反应判定 用药期间出现恶心、呕吐、腹泻、皮疹、皮肤红痒等症状及时记录，无法耐受者退出试验；检验肝肾功能出现异常者退出试验；出现严重低血糖(出现中枢神经系统症状，自己无法处理)、一般低血糖(有低血糖症状且指尖血糖<3.9 mmol/L，可自行加餐)、低血糖症状(仅有低血糖症状且指尖血糖>3.9 mmol/L)者分别进行记录。

2 结果

2.1 两组治疗前、后糖尿病相关指标比较 治疗后两组HbA1c、FBG、2hPB均较治疗前下降(P<0.01)，观察组较对照组下降得更加明显(P<0.05)，见表1。

2.2 两组治疗前、后心血管疾病危险因素指标比较 与治疗前比较，治疗后对照组BMI、腰围、Hcy水平显著下降(P<0.05)，观察组BMI、腰围、收缩压及血脂、CRP、Hcy水平显著下降(P<0.05)，观察组较对照组下降得更加明显(P<0.05)，见表2。

表1 两组2型糖尿病患者治疗前、后血糖相关指标比较

注：对照组为二甲双胍治疗，观察组为维格列汀联合二甲双胍治疗；与本组治疗前比较，aP<0.05；与对照组比较，cP<0.05

表2 两组2型糖尿病患者治疗前、后心血管疾病风险因素指标比较

注：对照组为二甲双胍治疗，观察组为维格列汀联合二甲双胍治疗；与本组治疗前比较，aP<0.05；与对照组比较，cP<0.05

2.3 不良反应观察 对照组发生腹部不适1例(2%)、恶心伴呕吐1例(2%)、皮疹2例(4%)、低血糖1例(2%)、肝酶升高2例(4%)，观察组出现腹部不适2例(4%)、恶心伴呕吐1例(2%)、皮疹3例(6%)、低血糖1例(2%)、肝酶升高2例(4%)，两组不良反应发生率差异无统计学意义(P>0.05)。出现低血糖(最低达3.5 mmol/L)者立即给予口服糖块约20 min后血糖升高至正常范围；肝酶升高者给予多烯磷脂酰胆碱注射液对症治疗后好转。

3 讨论

随着2型糖尿病患者的不断增加，并发心血管疾病的人数也与日俱增。研究发现，2型糖尿病患者HbA1c每增加1%，心血管疾病病死率增加7.5%[5]。英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)也证实，HbA1c每降低1%，急性心肌梗死的发生率可下降14%，收缩压每降低10 mmHg，心肌梗死发生率降低11%，BMI每增加5 kg/m2，心血管疾病相对风险则升高13%[6]。因此，2型糖尿病患者在有效控制血糖的同时更要注意心血管疾病危险因素的全面控制。

二甲双胍作为治疗2型糖尿病的一线用药，能够抑制糖异生，增加肝糖原合成，促进肌肉、脂肪组织对葡萄糖的摄取和利用，有效改善机体胰岛素抵抗，从而降低血糖，但由于患者病情程度不一，对病情相对较重的患者单独应用二甲双胍已不能达到满意疗效，因此需要进行联合用药治疗。近年来，强效且选择性良好的DPP-4抑制剂不断出现，DPP-4抑制剂与传统降糖药物比较，在心血管保护方面有独特优势，为2型糖尿病患者的治疗提供了更为理想的选择[7-10]。GLP-1可以使葡萄糖利用增加、脂肪酸代谢减少、心功能改善，对心血管有直接的保护作用[11]。DPP-4抑制剂维格列汀通过提高内源性GLP-1水平而降低心血管事件的发生率，其可能的机制包括[12]：与细胞膜上的GLP-1受体结合，使磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)以及丝裂原活化蛋白激酶(MEK)1或MEK2，使蛋白激酶B(PKB)磷酸化，以及激活胞外信号调节激酶(ERK)1或ERK2活化；与细胞膜上的GLP-1受体结合，促进葡萄糖转运蛋白(GLUT)1和GLUT4的表达，增加葡萄糖的摄取，提高能量效力，最终起到对心脏功能和结构的保护作用；与细胞膜上的GLP-1R结合，激活第二信使环磷腺苷(cAMP)，使蛋白激酶A(PKA)磷酸化，降低趋化因子和细胞因子的释放而产生保护作用，减少炎症反应；增加一氧化氮合酶(NOS)的水平，使血管舒张，改善糖代谢，降低体重，以上作用可使血压降低，动脉粥样硬化病变形成减少，最终发挥保护心脏功能和结构的作用。本研究结果显示，持续20周的维格列汀联合二甲双胍治疗使2型糖尿病患者HbA1c显著下降，对控制FBG及2hPBG均有显著疗效。

2型糖尿病患者常合并有肥胖、高血压、血脂异常等心血管疾病危险因素。传统的降糖药物如胰岛素有增加体重和引发低血糖等不良反应，磺脲类及噻唑烷二酮类降糖药均可引发不同程度的心血管不良反应，因此，抗糖尿病药物的心血管安全性备受关注[13]。2型糖尿病患者体重的下降有利于血糖控制，并降低心血管疾病的风险，本研究中观察组治疗后BMI及腰围均较治疗前明显降低，与对照组比较差异亦有统计学意义，这与一纳入19项随机研究的系统性综述和荟萃分析的结果一致[14]。Monami等[15]的研究结果显示，DPP-4抑制剂可使TC水平显著降低，进而使心血管疾病的风险显著降低。一项对维格列汀等DPP-4抑制剂研究的荟萃分析提示，维格列汀可降低TC和TG，升高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平[16]。这可能与DPP-4抑制剂降低肠道对脂肪组织的吸收及增加餐后脂类的动员作用有关[17]。本研究结果显示，与治疗前比较，观察组治疗后TC、TG及LDL-C水平均显著下降，且与对照组比较差异有统计学意义。此外，治疗后观察组BMI及腰围均明显下降、收缩压降低。糖尿病患者中高血压病的患病率较高，且高血压病是心脑血管病的独立危险因素，良好的血压管理可有效降低心脑血管事件的风险。众多研究表明因Hcy的代谢异常导致的高Hcy血症是心脑血管疾病发病的独立危险因素[18-20]。近来研究发现糖尿病患者血浆总Hcy水平明显升高，造成动脉粥样硬化,心血管疾病病死率增加。CRP是临床最常见的炎症标志物之一，参与人体动脉粥样硬化的进程[21-22]，是临床应用较广泛的炎症标志物之一。本研究结果显示维格列汀联合二甲双胍治疗可降低2型糖尿病患者体内的Hcy、CRP水平。

总之，DPP-4抑制剂除了有效降糖外，还可降低体重和血压，改善血脂、调控CRP及Hcy,特别适用于2型糖尿病合并心血管疾病或具高风险的患者。二甲双胍联合DDP-4抑制剂维格列汀较单独使用二甲双胍可进一步控制超重2型糖尿病患者的血糖相关指标和BMI，且不增加低血糖风险和不良反应发生率，同时也可起到干预心血管疾病危险因素的作用，是超重2型糖尿病患者理想的联合用药方案。

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Intervention Effect of Vildagliptin Combined with Metformin on Risk Factors of Cardiovascular Disease in Overweight Patients with Type 2 Diabetes Mellitus

XIN Cai-hong1a, LI Zheng2， LUO Wei-guang1a, WANG Nan1b, KUANG Jin-song1a， XUE Xiao-fu3

(a. Department of Endocrinology, b. Department of Clinical Laboratory, 1. the Fourth People's Hospital of Shengyang, Shenyang 110032, China; 2. The First Department of Cardiology, Affiliated Hospital of Liaoning University of Traditional Chinese Medicine, Shenyang 110032, China; 3.Department of Armymen Wards, General Hospital of Liaoning Provincial Armed Police Force, Shenyang 110034, China)

Objective To observe the intervention effect of Vildagliptin combined with Metformin on risk factors of cardiovascular disease in overweight type 2 diabetes mellitus patients, and to evaluate its efficacy and safety. Methods A total of 100 overweight patients with type 2 diabetes mellitus admitted during October 2013 and March 2014, who had failed to respond to Metformin therapy, were randomly divided into treatment group (n=50) and control groups (n=50). All patients were given 500 mg/time Metformin orally (2/d) for 4 weeks, and then the control group was given 1000 mg/time Metformin orally (2/d), while the treatment group was given 500mg/time Metformin (2/d) and 50 mg/time Vildagliptin (2/d) orally for 20 weeks. The changes of body mass index (BMI), waist circumference (W), systolic blood pressure (SBP), diastolic blood pressure (DBP), glycosylated hemoglobinA1c (HbA1c), fasting plasma glucose (FBG), 2 h postprandial blood glucose (2hPBG), total cholesterol (TC), triglyceride (TG), low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C), C-reactive protein (CRP), homocysteine (Hcy) and incidence rate of the adverse reactions were compared before and after the treatment in the two groups. Results In 24 weeks after treatment, the levels of FBG, 2hPBG and HbA1c were significantly decreases compared with those before the treatment in the two groups (P<0.05), and the decreased levels in treatment group were more significant (P<0.05); compared with those before the treatment, 24 weeks after treatment, the values of BMI, W and Hcy were significantly decreased in control group (P<0.05), and the values of BMI, W, SBP, blood fat, CRP and Hcy were significantly decreased in treatment group (P<0.05), and the decreased levels in treatment group were more significant compared with those in control group (P<0.05). The difference in incidence rate of adverse reactions was not statistically significant (P>0.05). Conclusion Vildagliptin combined with Metformin in treatment of overweight patients with type 2 diabetes mellitus can effectively control blood sugar and BMI without increasing the hypoglycemia risk, and at the same time it also can improve blood fat and reduce blood pressure with anti-inflammatory effect.

Vildagliptin; Metformin; Diabetes mellitus, type 2; Overweight; Cardiovascular diseases; Risk factors

沈阳市科技局高新技术产业发展与科技攻关计划项目(F11-262-9-25)

110032 沈阳,沈阳市第四人民医院内分泌科(辛彩虹、洛伟光、旷劲松)，检验科(王楠)； 110032 沈阳,辽宁中医药大学附属医院心内一科(李峥);武警辽宁总队医院军人病区(薛晓馥)

旷劲松,E-mail:kjs_1965@163.com

R977.15;R587.1

A

2095-140X(2015)08-0083-05

10.3969/j.issn.2095-140X.2015.08.021

2015-04-24 修回时间：2015-05-11)