调节性T细胞在肿瘤免疫和肿瘤免疫治疗中的作用

许伶储晨

(1合肥市合肥职业技术学院医学分院 安徽合肥 238000;2合肥市安徽医科大学附属巢湖分院普外一科 安徽合肥 238000)

调节性T细胞在肿瘤免疫和肿瘤免疫治疗中的作用

许伶1储晨2

(1合肥市合肥职业技术学院医学分院 安徽合肥 238000;2合肥市安徽医科大学附属巢湖分院普外一科 安徽合肥 238000)

调节性T细胞与肿瘤免疫密切相关，是致免疫治疗失败的主要原因之一。深入了解调节性T细胞与肿瘤免疫、肿瘤免疫治疗关系，可为肿瘤治疗提供新思路。本次研究从调节性T细胞概述出发，概括近年来关于其肿瘤免疫、肿瘤免疫治疗的重要研究成果，并作出展望。

调节性T细胞;肿瘤免疫;肿瘤免疫治疗

调节性T细胞(Regulatory T cells，Treg)是指具有免疫调节功能的细胞，具有广泛的免疫抑制性，在维持机体免疫、预防免疫性疾病之中起到重要作用。大量研究表明，肿瘤的发生、进展以及转归于Treg密切相关，恶性肿瘤患者体内Treg水平与肿瘤进展程度、患者预后与生存率呈负相关，Treg一定程度上对肿瘤起到了保护作用［1］。近年来，关于Treg肿瘤免疫以及肿瘤免疫治疗逐渐成为研究热点，有望成为恶性肿瘤新途径，本次研究就此进行概述。

1.调节性T细胞概述

调节性T细胞即CD4+CD25+T，大量研究证实Treg是维持外周免疫平衡的关键。CD4+T细胞广泛分布于人体，其中外周血以及脾脏约占5%～10%，通过作用于靶细胞调控机体免疫。Treg根据来源以及分化可分为诱导性Treg以及获得性Treg，前者主要有未成熟T细胞发育而成，后者主要由成熟CD4+CD25+T在外周抗原活免疫或免疫抑制因子刺激下转化而来。Treg具有免疫无反应性以及免疫抑制功能，可使T细胞对免疫刺激不应答，同时抑制体内外CD4+CD25+T活化。目前Treg在人体中的作用机制主要包括四种途径：①与细胞直接解除，增强对效应T细胞的抑制;②分泌抑制性细胞因子抑制免疫应答;③结合后间接抑制效应细胞功能，下调免疫应答;④介导免疫抑制效应，致免疫细胞死亡［2］。这四种被发现的Treg作用途径，部分已经过临床验证，甚至已开发出相应的产品上市。

2.调节性T细胞与肿瘤免疫

大量研究证实Treg广泛聚集与人体各类实体瘤如肺癌、肝癌、胃癌之中，与肿瘤的发生、进展密切相关，对部分实体瘤数量多少、预后也存在显著印象，实体瘤可能可引起天然免疫反映，能够抵御免疫抑制作用，这与肿瘤细胞自身即分化于健康细胞有关。目前，被广泛研究的肿瘤免疫主要为妇科恶性肿瘤如卵巢癌，已取得阶段性进展，证实Treg在肿瘤中的聚集可影响肿瘤浸润程度，肿瘤细胞对Treg具有招募作用，其中巨噬细胞起到关键作用。

Treg还与血液恶性肿瘤免疫密切相关，研究证实淋巴瘤患者外周血CD4+CD25+Treg比例普遍升高，抑制肿瘤反应性淋巴细胞增值，使肿瘤细胞具备免疫反应。目前，普遍被认可的观点是，人体为维持自身成分免疫耐受，致肿瘤细胞免疫，产生免疫抑制作用，这种作用是由肿瘤性质决定的，即肿瘤细胞是由健康细胞分化而来，同源同体［3］。

Treg细胞还与恶性肿瘤转移密切相关，甚至可能起到关键作用。实证研究证实，直肠癌、乳腺癌等浸润部分Treg水平高于正常组织，Treg水平上升与肿瘤复发密切相关，Treg聚集程度与患者生存期呈负相关，同时分期较晚，伴有肿瘤细胞转移者Treg水平明显增高，且局部区域与肿瘤转移部位相关。Treg水平可作为恶性肿瘤转归预测重要指标，Treg可促进肿瘤病灶前炎症反应，进而诱导肿瘤抗原免疫应答。

3.调节性T细胞与肿瘤免疫治疗

目前，已被证实了有效的抗Treg细胞抑制功能主要方法包括清除Treg细胞以及逆转Treg细胞抑制作用［4］。

(1)逆转Treg细胞抑制作用：①应用CTLA-4抗体，主要应用于黑色素瘤治疗，人体实验研究证实有效性达到3/14，作用机制可能为阻断CTLA-4传导信号，CTLA-4传导是Treg使肿瘤产生免疫抑制的重要途径之一，也可能与CTLA-4可干扰T细胞介导有关，这种阻断干扰具有广泛性，靶点不易控制，因此易诱发自身免疫性疾病［5］;②糖皮质激素诱导，动物实验表明，给与抗GITR(肿瘤坏死因子受体家族)治疗，可减缓肿瘤增值速度，抑制肿瘤细胞浸润，同时不会影响T细胞活性，降低自身免疫性疾病发生风险［6］;③通过影响Treg细胞中的TLR8信号发挥作用，研究发现CpG寡脱氧核苷酸可与TLR8结合，从而抑制Treg细胞免疫抑制作用，增强机体抗肿瘤免疫能力，已通过动物实验。

(2)清除Treg细胞：①以特异性抗体或泥白介素2清除CD25+Treg细胞，但CD25还广泛存在于其它活化T细胞之中，这种介入治疗可能在清除CD25+Treg细胞的同时，清除活化的效应细胞，进而破坏整个免疫应答平衡，带来严重不来后果［7］;②使用Foxp3疫苗，这一种可于胸腺中表达的自身抗体，活化CTL，增强机体抗肿瘤免疫反映;③FasL介导凋亡，对实体瘤内聚集的Treg细胞具有一定的诱导作用，可配合输注T细胞增强抗肿瘤疗效［8］。

4.小结

肿瘤免疫治疗是基于恶性肿瘤免疫机制，而提出的一种新的肿瘤疗法，相较于传统的细胞毒性药物治疗，更具有预见性，作用目标明确，对健康细胞杀伤更小，为肿瘤治疗开辟了新途径。笔者相信，随着相关研究的进一步深入，彻底根治恶性肿瘤将不是梦想。

［1］Woo EY，Chu CS，Goletz TJ，et al.Regulatory CD4+CD25+T cells in tumors from patients with early-stage non-small cell lung cancer and late-stage ovarian cancer［J］.Cancer Res，2001，61(12)：4766 -4772.

［2］杨磊，王景文，宁丰，等.非霍奇金淋巴瘤患者外周血血CD4+ CD25high Treg细胞的变化及临床意义［J］.癌症进展，2011，9(5)：569-571.

［3］Ohkura N，Sakaguchi S.Rgulatory T cells：roles of T cell receptor for their development and function［J］.Semin Immunopathol，2011，32(2)：95-106.

［4］申卫红，杨春香，朱岚，等.癌患者外周血FOXP3的检测及临床意义［J］.南京医科大学学报，2012，32(11)：1559.

［5］王尔兵，王肇炎.恶性黑色素瘤的分子靶向药物治疗研究进展［N］.医药导报，2012，31(10)：1333-1334.

［6］Nishioka T，shimizu J，Iida R，et al.CD4+Cn25+roxp3+Tcells and CD4+CD25-FoxP3+T cells in aged mice［J］.J Immunol，2006，(176)：6586.

［7］Liston A，Rudensky AY.Thymic developmentand Peripheralhomeostasis of Regulatory T cells［J］.Curr Opin Immunol，2007，(19)：176.

［8］Akbar AN，Vukmanovic Stejic M，TaamsLS，et al.The dynamic co-evolution ofmemory and regulatoy CD4+T cells in the periphery［J］.Nat Rev Immunol，2007，(23)：7-231.

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1009-6019(2015)01-0073-01

许伶;男;汉族1983-10;合肥市合肥职业技术学院医学分院;基础学科;大学本科学位:研究方向;病理学生理学解剖学

作者简介：储晨;女;汉族1986-01;合肥市安徽医科大学附属巢湖分院;普外一科;大学专科科学位:研究方向;临床护理学