IL-22在类风湿性关节炎疾病中的作用研究进展

李晓佳

(广西桂林七星区桂林医学院 广西桂林 541000)

IL-22在类风湿性关节炎疾病中的作用研究进展

李晓佳

(广西桂林七星区桂林医学院 广西桂林 541000)

类风湿性关节炎是临床常见的自身免疫系统疾病之一，病理特征以滑膜组织炎症为主。很多文献研究结果显示IL-22在类风湿性关节炎患者病情的发生和进展过程中发挥重要的作用，与健康志愿者相比，其在类风湿性关节炎患者滑膜组织内IL-22mRNA的表达水平明显增大，在类风湿性关节炎患者体内会存在不同表型的NK细胞，其能够通过分泌IL-22等细胞因子参与炎症的发生和发展过程，有很多文献研究已经证实了类风湿性关节炎患者关节囊滑液和外周血NK-22细胞的比例明显高于健康志愿者，NK-22细胞分泌的高浓度IL-22在细胞培养过程中能明显促使类风湿关节炎成纤维样滑膜细胞的增殖。

类风湿性关节炎;细胞因子;IL-22;NK-22

类风湿性关节炎是一种慢性进行性自身免疫性疾病，以关节滑膜炎及对称性关节骨，软骨破换为主要特征。类风湿性关节炎病因尚不清楚，但多项研究［1-2］表明它的发生与免疫异常有关，CD4+T细胞免疫功能紊乱是其发病的关键环节。Th22细胞是新近发现的CD4+T细胞功能亚群，其以分泌高水平的IL-22为特点，已有研究［3］表明类风湿性关节炎患者外周血中的Th22细胞水平比OA患者外周血中的Th22细胞水平高。为了进一步探讨IL-22在类风湿性关节炎疾病中的作用研究进展，笔者在自身实践基础上查阅相关文献资料，现报道如下：

1.IL-22与类风湿性关节炎

1.1 IL-22研究进展：IL-22是IL-10家族的组成成员之一，其来源主要是NK细胞、TH22细胞、LTi细胞、CDllc树突细胞和单核细胞等，相关文献研究［4］结果显示在很多自身免疫系统疾病中都存在IL-22表达水平的异常的现象，例如在类风湿性关节炎、银屑病和强制性脊柱炎患者体内体内的IL-22表达水平是异常增高的，而在系统性红斑狼疮和结节病等患者体内的表达水平是异常偏低的，由此也可以推断出IL-22表达水平的差异性在自身免疫类疾病中既可能是保护性的，也可能是致病性的。

1.2 IL-22在类风湿性关节炎发病过程中的作用研究：类风湿性关节炎是临床常见的自身免疫系统疾病之一，病理特征以滑膜组织炎症为主，随着对关节破坏程度的增加，最终可导致关节畸形。很多文献研究结果［5］显示IL-22在类风湿性关节炎患者病情的发生和进展过程中发挥重要的作用，与健康志愿者相比，类风湿性关节炎患者滑膜组织内IL-22mRNA的表达水平明显增大，与此同时，IL-22受体(也即IL-22R1)的转录水平也随之增加。在对实验小鼠的动物实验中发现，小鼠胶原诱导关节炎模型血清中IL-22表达水平明显增加，而IL-22小鼠具有更高的关节炎发病率，在关节炎发病的小鼠中，IL-22小鼠的病情也表现更严重，与此同时，这类小鼠体内IL-6和TNF-α等炎症因子的转录水平偏高，另外IL-22也对破骨细胞的形成具有一定的促进作用，由此可见IL-22对类风湿性关节炎患者的发病发挥了重要作用。

Aravena O，Pesce B，Soto L et al在文献研究中［6］也证实了类风湿性关节炎患者体内血清中IL-22水平是增高的，同时还提出了IL-22发挥作用的机制主要是通过增加类风湿性关节炎患者滑膜成纤维细胞中的类风湿性关节炎NKL的表达来加速破骨细胞形成的，因此，IL-22可能将来被作为一种辅助手段来判断类风湿性关节炎关节炎患者病情的活动性。由以上文献研究可知，无论动物模型还是人体临床实验，都表明了IL-22在类风湿性关节炎的发病和病情进展过程中发挥作用。

2.IL-22在类风湿性关节炎滑膜细胞增殖中的作用研究进展

在类风湿性关节炎患者体内会存在不同表型的NK细胞，例如NKp44+型和CD56bright型NK细胞等［7］，其结构和功能出现变化也提示了类风湿性关节炎患者在发病时可能出现NK细胞的激活。NK-22是NK细胞中最先被发现的，其表型特征为NKp44+CCR6+，主要聚集部位是肠道炎性病灶位置，相关文献研究证实了NK-22能够通过分泌IL -22等细胞因子参与炎症的发生和发展过程。Kamanaka M，Huber S，Zenewicz LA et al在文献研究中［8］发现了类风湿性关节炎患者关节囊滑液和外周血NK-22细胞的比例明显高于健康志愿者，NK-22细胞分泌的高浓度IL-22在细胞培养过程中能明显促使类风湿关节炎成纤维样滑膜细胞的增殖，但是NK-22细胞对类风湿性关节炎FLS增殖的作用机制还不清楚，发挥作用的信号通路也有待于进一步确定，但可以确定的是由NK-22细胞分泌的IL-22细胞因子在类风湿性关节炎发病中发挥了重要的作用。Richter J，Benson V，Grobarova V et al在文献研究中［9］也发现了NK-22细胞能够分泌多种细胞因子(例如IL-26和IL-22等)，其提出的"类风湿性关节炎患者滑液及外周血NK-22细胞比例明显高于健康对照外周血"和"NK-22细胞体外可分泌较高浓度的IL-22"等结论与Kamanaka M，Huber S，Zenewicz LA et al的文献具有一致性，两者不同的是，后者在文献研究中进一步扩大了样本含量，近一步证实了NK-22在体外条件下仍然能够分泌高浓度的IL-22细胞因子，发挥明显抑制NK-22细胞上清对类风湿性关节炎FLS的增殖作用，其文献研究结果更加客观并具有说明性。

STST3信号通路在调控细胞生长周期方面(包括细胞增殖、分化和死亡)发挥着重要的作用，JAK2能够促使没有活性的STAT3分子发生酪氨酸磷酸化而形成活性二聚体，进入细胞核后与DNA结合，开启特定的靶控基因通道，很多研究结果［10］显示了IL-22细胞因子能够通过多种途径发挥作用，但是否会通过STAT3信号通路途径还有待于进一步证实，目前的研究现状是Zenewicz LA已经在文献研究中［11］证实了通过AG490特异性阻断Stat3信号通路后，发现rhIL-22促类风湿性关节炎FLS增殖作用被抑制，提示rhIL-22主要是通过Stat3信号通路促进类风湿性关节炎FLS增殖的。由此可以推断出类风湿性关节炎患者滑液NK-22细胞能够分泌IL-22细胞因子，进而激活Stat3信号途径进而刺激类风湿性关节炎FLS增殖，提示NK-22细胞可能在类风湿性关节炎病理过程中具有重要的作用。

3.总结

IL-22在多种自身免疫性疾病的发生过程中发挥着重要的作用，虽然在不同免疫疾病中发挥作用的机制不尽相同，但这提示了探讨IL-22介导的自身免疫疾病的发生发展规律及对其进行有针对性的干预，可能达到治疗或缓解自身免疫病的目的，将为自身免疫性疾病的防治研究带来新的契机。

IL-22由免疫细胞产生，但却作用于组织细胞，它作为一个新型的细胞因子在人类自身免疫系统类疾病中的作用越来越受到重视。在类风湿性关节炎患者体内的IL-22水平均高于健康对照组，其作用机制比较复杂，它能够使角质形成细胞表达的组织修复相关基因上调，从而促进上皮细胞分化、增殖和迁移，通过调节上皮细胞生物学活性，参与到宿主防御和上皮屏障作用等方面发挥重要作用;IL-22也可以由多种免疫细胞如Th1细胞、Th17细胞、Th22细胞等产生，这些不同类型的T细胞均在类风湿性关节炎的发生发展中均起到一定作用。

［1］Mitra，A.，Raychaudhuri，S.K.，Raychaudhuri，S.P.et al.IL-22 induced cell proliferation is regulated by PI3K/Akt/mTOR signaling cascade［J］.Cytokine，2012，60(1)：38-42.

［2］任洁，李娟，冯知涛等.类风湿关节炎患者滑液NK-22细胞对成纤维样滑膜细胞增殖的影响及其机制研究［J］.南方医科大学学报，2011，31(4)：661-664.

［3］Schulz，SM，Kohler，G，Schutze，N et al.Protective immunity to systemic infection with attenuated Salmonella enterica serovar enteritidis in the absence of IL-12 is associated with IL-23-dependent IL-22，but not IL-17.［J］.The Journal of Immunology，2008，181(11)：7891 -7901.

［4］Zenewicz，LA，Flavell，RA.IL-22 and inflammation：Leukin＇through a glass onion.［J］.European Journal of Immunology，2008，38(12)：3265 -3268.

［5］任洁，冯知涛，吕卓等.类风湿关节炎患者外周血及滑液NKp44+自然杀伤细胞的表达和临床意义探讨［J］.中华风湿病学杂志，2011，15(3)：159-163.

［6］Aravena O，Pesce B，Soto L et al.Anti-TNF therapy in patients with rheumatoid arthritis decreases Th1 and Th17 cell populations and expands IFN-gamma-producing NK cell and regulatory T cell subsets.［J］.Immunobiology，2011，216(12)：1256-1263.

［7］De-Swert，KO，Lefebvre，RA，Pauwels，RA etal.Role of the tachykinin NK(1)receptor in mediating contraction to 5-hydroxytryptamine and antigen in the mouse trachea.［J］.Pulmonary pharmacology＆amp; amp;therapeutics，2007，20(5)：588-595.

［8］Kamanaka M，Huber S，Zenewicz LA et al.Memory/effector(CD45RB (lo))CD4 T cells are controlled directly by IL-10 and cause IL-22 -dependent intestinal pathology.［J］.The Journal of Experimental Medicine，2011，208(5)：1027-1040.

［9］Richter J，Benson V，Grobarova V et al.CD161 receptor participates in both impairing NK cell cytotoxicity and the response to glycans and vimentin in patients with rheumatoid arthritis.［J］.Clinical immunology，2010，136(1)：139-147.

［10］任洁.类风湿关节炎患者外周血及滑液NKp44+NK细胞亚群功能研究［D］.南方医科大学，2011.DOI：10.7666/d.y1997854.

［11］Zenewicz LA，Flavell RA.Recent advances in IL-22 biology.［J］.International immunology，2011，23(3)：159-163.

R684.3

A

1009-6019(2015)01-0052-02

姓名:金香兰性别:女出生年月:1983年4月学历:硕士职称:医师研究方向:手术麻醉

吉林省科技发展计划项目(20140520024JH)