非生物型人工肝对乙型肝炎肝衰竭干预时机的临床研究*

徐秋仙 张振纲 聂 华 章莉莎 田德英

1.华中科技大学同济医学院附属同济医院感染科(湖北武汉，430030) 2.山东省东营市人民医院感染科(山东东营，257091)

在我国，肝衰竭主要由HBV 感染引起，病情重且进展迅速。临床上，内科药物治疗不够理想。尽管有研究报道核苷类药物抗病毒治疗可提高乙型肝炎肝衰竭患者的生存率［1］，但其死亡率仍高达60%以上［2］。肝移植为最终有效的治疗方法，但由于肝源匮乏和费用昂贵等原因而难以普及。为此，人工肝支持系统(artifical liver support system，ALSS，简称人工肝)成为治疗肝衰竭的重要措施之一，目前应用于临床实践的主要是非生物型人工肝。该系统具有快速解毒的功能特点，短期内可使机体内环境得以改善，为受损肝细胞的修复和肝细胞再生创造适宜的条件，以利于肝病最终得以康复。我国肝衰竭的主要类型为慢性和慢加急性，治疗窗口宽，而且肝细胞的损伤具有可逆性及肝细胞具有强大的再生能力［3，4］，为人工肝技术的开展提供了较大空间。但人工肝对肝衰竭的生存率有无改善一直存在较大争议。因此，本研究以临床观察分析非生物型人工肝对乙型肝炎肝衰竭患者临床疗效和预后的影响，探讨其对肝衰竭的干预时机，进一步优化肝衰竭的临床治疗。

1 资料与方法

1.1 研究对象 2007年1 月至2011年12 月共入组华中科技大学同济医学院附属同济医院感染科308 例乙型肝炎肝衰竭患者。病例入选标准:符合2006年《肝衰竭诊疗指南》［2］的肝衰竭诊断标准且INR(国际标准化比值)≥1.5，有慢性乙型肝炎或乙型肝炎肝硬化发病基础。病例排除标准:急性肝衰竭，其他病因(包括重叠其他嗜肝病毒感染、自身免疫性、药物性、酒精性、中毒性、寄生虫性)导致的肝衰竭，妊娠或哺乳期妇女，原发性肝癌患者，合并其他严重的全身疾病和精神疾病患者，抗-HIV 阳性者。

1.2 治疗方法与分组 所有肝衰竭患者均接受内科标准药物治疗(standard medical therapy，SMT)，包括一般支持治疗、核苷类药物抗病毒、复方甘草酸苷、还原型谷胱甘肽、促肝细胞生长素、前列地尔、免疫调节、防治并发症等。

血浆置换术(plasma exchange，PE)和胆红素吸附术均使用日本旭化成株式会社生产的Plasauto IQ 或Plasauto IQ-21 人工肝治疗仪进行血浆置换治疗，采用OP-08 血浆分离器进行血浆分离，术中共置换血浆2 000-2 500ml;胆红素吸附术采用OP-08 血浆分离器及BR-350 胆红素吸附器进行血浆吸附治疗，每次吸附血浆饱和量为3 800ml;血浆置换术联合胆红素吸附术的顺序是:先予胆红素吸附治疗，使用同一血浆分离器继续进行血浆置换治疗;依据患者病情变化状况，每周给予1～2 次人工肝治疗，平均间隔时间为5.2d。

在标准药物治疗的基础上进行人工肝(包括血浆置换术、胆红素吸附术或血浆置换联合胆红素吸附术)治疗的患者为人工肝组(ALSS 组)，共217 例，共接受367 次人工肝治疗，每例最少行1 次人工肝治疗，最多达9 次;仅接受标准药物治疗的患者为SMT 组，即对照组，共91 例。依据2006年《肝衰竭诊疗指南》两组患者分别分为早、中、晚3 期［2］。

1.3 主要观察指标 患者入院时基线特征及住院期间临床症状及肝功能、凝血功能等实验室指标变化;以入院时为研究起点，以48 周为研究终点，记录研究对象的生存时间。

1.4 疗效判定标准 所有患者从入院时开始治疗，至第8 周时评价疗效，分为临床治愈、显效、有效、无效和死亡5 个等级，具体判定标准如下:①临床治愈:症状消失或基本消失，肝功能正常或轻微异常［TBil ≤34μmol/L，ALT≤1.5ULN(正常值上限)］，PTA≥60%;②显效:症状明显减轻，肝功能明显好转(TBil 较原水平下降50%以上，ALT、AST 较最高检测值下降50%以上)，或PTA 较原水平提高50%以上，且稳定在两周以上，无明显波动者;③有效:症状有所改善，肝功能有所好转(TBil 较原水平下降25%以上，ALT、AST 较最高检测值下降25%以上)，或PTA 较原水平提高25%以上，且稳定在两周以上，无明显波动者;④无效:治疗8周后患者症状无改善，TBil、PTA 无恢复甚至加重，或患者病情继续恶化，包括自动出院或肝移植者;⑤死亡:经治疗无效死亡者。

1.5 统计学方法 运用SPSS 17.0 统计软件，肝衰竭患者实验室检查指标(血常规、肝功能、肾功能、凝血功能等)计量资料首先进行正态性检验及方差齐性检验，对于呈正态分布且方差齐性的计量资料用±s 表示，两组间比较采用成组t 检验;对于方差齐性但不符合正态分布的计量资料两组间比较采用正态性转换后成组t 检验;性别、年龄、抗病毒治疗、自发性腹膜炎(SBP)、电解质紊乱、肝性脑病(HE)、肝肾综合征(HRS)、消化道大出血、肝衰竭类型等计数资料两组间率的比较采用卡方检验。组间生存率的比较运用生存分析的Log Rank 检验。

2 结果

2.1 ALSS 组与SMT 组患者基线特征 两组患者在年龄、性别、主要生化学指标水平、MELD(终末期肝病评分模型)评分、抗病毒治疗及常见并发症等方面比较差异均无显著性意义(P 均＞0.05)，具有可比性。见表1。

表1 临床特征在两组肝衰竭患者中的体现(±s/%)

△:卡方检验;◇:成组t 检验;○:正态性转换后成组t 检验

2.2 非生物型人工肝对肝衰竭患者疗效的影响 治疗8 周时，两组患者的疗效如表2 所示。为便于统计，将临床治愈、显效、有效统称为总有效。ALSS 组的总有效率为52.07%(113/217)，SMT 组的总有效率为34.07%(31/91)，两者相比差异有统计学意义(P=0.004)。见表2。

表2 两组患者治疗8 周时的疗效比较［n(%)］

2.3 非生物型人工肝对肝衰竭患者预后的影响 ALSS组与SMT 组的12 周累积生存率分别为为50.4%和42.1%，差异无统计学意义(P ＞0.05);ALSS 组的48 周累积生存率为44.3%，其平均生存时间为(186.2 ±11.5)d;SMT 组的48 周累积生存率为40.7%，其平均生存时间为(160.3±19.0)d;两组患者的48 周累积生存率差异无统计学意义(P ＞0.05)。生存曲线见图1。

图1 两组肝衰竭患者的生存曲线(Kaplan-Meier 法)

2.4 人工肝对不同分期肝衰竭患者预后(近期和远期)的影响 对早中晚3 期肝衰竭患者进行分层分析，结果显示:对于肝衰竭早期患者，ALSS 组与SMT 组的12 周累积生存率分别为81.8%和79.4%，差异无统计学意义(P ＞0.05);ALSS 组的48 周累积生存率为72.7%，其平均生存时间为(284.0 ±18.1)d;SMT 组的48 周累积生存率为73.3%，其平均生存时间为(279.1±33.1)d;两组患者的48 周累积生存率差异无统计学意义(P ＞0.05)。其生存曲线见图2。

对于肝衰竭中期患者，ALSS 组与SMT 组的12 周累积生存率分别为62.3%和42.9%，差异有统计学意义(P ＜0.05);ALSS 组的平均生存时间为(229.9 ±18.3)d，其48 周累积生存率为56.7%;SMT 组的平均生存时间为(168.3 ±34.7)d，其48 周累积生存率为42.9%;两组患者的48 周累积生存率差异有统计学意义(P ＜0.05)。其生存曲线见图3。

对于肝衰竭晚期患者，ALSS 组与SMT 组的12 周累积生存率分别为14.9%和15.3%，差异无统计学意义(P ＞0.05);ALSS 组的48 周累积生存率为9.6%，其平均生存时间为(68.2 ±113.2)d;SMT 组48 周累积生存率为12.3%，其平均生存时间为(57.6 ±20.3)d;两组患者的48 周累积生存率差异无统计学意义(P ＞0.05)。其生存曲线见图4。

图2 两组肝衰竭早期患者的生存曲线(Kaplan-Meier 法)

图3 两组肝衰竭中期患者的生存曲线(Kaplan-Meier 法)

图4 两组肝衰竭晚期患者的生存曲线(Kaplan-Meier 法)

3 讨论

非生物型人工肝是目前治疗肝衰竭的重要措施之一，被誉为肝衰竭患者等待肝脏自身功能恢复或肝移植的“桥梁”［5］。大量数据显示:人工肝可缓解患者的临床症状，显著降低血清胆红素、胆汁酸及血氨等毒性代谢产物的水平［6，7］;但对于能否改善肝衰竭患者预后的争议仍然比较大。Liu JP 等的荟萃分析显示人工肝可降低慢加急性肝衰竭的死亡率［8］;国内的循证医学证据也显示相对于常规治疗，人工肝治疗可以将早期及中期重型肝炎患者的存活率提高20%左右［9］。但目前规模较大的随机对照多中心研究如HELIOS 研究，RELIEF 研究及Hassanein TI 等研究结果均显示人工肝并未降低肝衰竭患者的死亡率［10～12］。

本研究资料显示:非生物型人工肝的干预可以显著改善治疗8 周时临床疗效。但这能否给肝衰竭患者带来最终的收益即生存率的提高?通过进一步追踪观察，发现非生物型人工肝并未提高乙型肝炎肝衰竭患者的12 周及48 周累积生存率。这提示非生物型人工肝虽然可以提高乙型肝炎肝衰竭患者的疗效，但并不能改善其预后，这也印证了人工肝的“暂时性功能替代”作用［3，13］。考虑到患者病情程度和治疗时机的选择可能对判断人工肝的价值有一定的影响，且有研究显示相对于内科标准药物治疗，人工肝对于早期及中期的肝衰竭患者疗效显著，对于晚期患者疗效无明显改善［14］，我们对本研究中的病例进行了分层分析。结果显示:非生物型人工肝并未提高早期和晚期肝衰竭患者的生存率，但却可以延长中期肝衰竭患者的生存时间，提高其生存率。由此认为:肝衰竭患者的死亡率仍然主要由其病情所决定，在肝衰竭早期，由于肝脏病变程度相对较轻，肝细胞再生的能力尚可，所以对于早期患者，可以内科标准药物治疗为主，人工肝干预不必过分积极。这样不但可以节约医疗资源，而且可以缓解患者的经济压力。由于晚期患者往往不仅合并难治性并发症如肝肾综合征、上消化道大出血、重症感染等，而且肝脏病变严重，残存有功能的肝细胞严重减少，再生空间严重狭窄，所以即使给予人工肝支持治疗，改善肝脏微环境，也很难达到肝脏自身修复的目的，从而大大降低了人工肝的经济-效益比值。但是对于有机会进行肝移植的晚期肝衰竭患者，仍然需要积极地给予人工肝支持治疗，以期望延长其生存时间，成功等待肝移植。本研究中两例晚期肝衰竭患者曾分别连续给予8、9 次人工肝支持治疗，虽然并未最终改变他们接受肝移植的命运，但为其赢得了宝贵的时间，最终成功进行了肝移植。由于肝衰竭病情严重，进展迅速;而且Katoonizadeh A 等的前瞻性队列研究结果显示:尽管慢加急性肝衰竭患者的短期病死率较高，但那些可以渡过急性加重期而存活下来的患者远期结局与慢性肝病患者相当，这提示如果帮助患者渡过这段时间，便有可能改善其最终的预后［15，16］。因此我们认为肝衰竭中期为是否进行人工肝支持治疗的“分水岭”，主要考虑该期患者尚未出现如Ⅲ～Ⅳ期肝性脑病、肝肾综合征、严重感染或消化道大出血等危及生命的难治性并发症，所以对于这类患者在内科标准药物治疗的基础上应积极给予人工肝支持治疗，以改善其内环境，促进肝细胞再生，避免发展为晚期肝衰竭而丧失治疗时机。

本研究的局限性在于在临床实践中不能做到随机化分组，但对两组临床资料进行统计学分析显示其基线特征具有可比性。此外全面评价人工肝的临床应用价值，诸如对于人工肝类型和干预次数对肝衰竭患者预后的影响等问题，值得进一步研究。

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