新反应技术在有机合成中的应用

张金峰，沈寒晰，张存社

(1.陕西省石油精细化学品重点实验室，陕西省石油化工研究设计院，陕西 西安 710054；2.合成与天然功能分子化学教育部重点实验室，西北大学化学与材料科学学院，陕西 西安 710069)

综述与进展

新反应技术在有机合成中的应用

张金峰1,2，沈寒晰1，张存社1

(1.陕西省石油精细化学品重点实验室，陕西省石油化工研究设计院，陕西 西安 710054；2.合成与天然功能分子化学教育部重点实验室，西北大学化学与材料科学学院，陕西 西安 710069)

主要论述了几种新反应技术在有机合成中的应用情况，这些合成技术可以应用在多种有机反应中，能有效提高反应的收率，减少污染、符合绿色化学方向，并介绍了一些最新的研究进展。

有机合成； 微波；超声波；微反应器

有机合成化学作为有机化学的一个分支，在化学科学中占有独特的地位。现代的有机合成不但能合成大量的结构复杂而多样的次生生物代谢物和基因、蛋白质等复杂的生命物质，而且能合成大量的自然界中没有的具有独特功能性分子的物质。众多学者从合成路线、方法、原料、产物等方面进行探索，逐渐使有机合成向着经济、环保的方向发展，取得了很大进展。新型物理手段在有机合成中的应用受到化学家的关注，主要有光催化、超声波催化，微波催化等方面的研究。进入21世纪，化工过程向着更为绿色、安全、高效的方向发展，而新工艺、新设备、新技术的开发对于化工过程的进步十分重要。

1 超声波合成技术

美国普林斯顿大学化学实验室的人员最早发现超声波具有可以促进化学反应的作用。超声波作为一种新的能量形式用于有机化学反应，具有缩短反应时间、提高反应产率、反应条件温和、反应选择性高和操作简单等优点，广泛应用在各类有机合成反应中。

1.1 超声波作用机理

超声波催化促进有机化学反应，是由于液体反应物在超声波的作用下，产生无数微小空腔，空腔内产生瞬时的高温高压，从而使反应速度加快，而且空腔内外压力十分悬殊，使空腔迅速塌陷、破裂，产生极大的冲击力，从而起到了激烈搅拌的作用，使反应物充分接触，提高反应效率。

1.2 超声波研究进展

1.2.1 液-液均相反应

在液-液均相反应中，超声空化过程中形成的气泡里不仅含有液体本身产生的蒸气，而且含有溶解于液体的气体。空化气泡崩溃时，产生的能量可导致键的断裂，促进自由基的产生，改变溶剂结构从而影响反应速度。在Fe(CO)5催化的戊烯异构反应中，超声条件下的反应速度比没有超声时增加了近105倍[1]。α-氰基乙酸乙酯含有α-H，在碱的催化下可与醛或酮发生缩合反应。传统的方法是用吡啶作催化剂加热回流，反应速率慢，产率低，利用超声波进行该反应，缩短了反应时间，提高了反应收率[2]。

1.2.2 固-液多相反应

在固-液多相反应中，超声在液相中的作用与在均相中一样，但在相界面处的作用与界面性质有关。由于固体的不规则性，使得固体附近产生的空穴为非球形，当它们崩溃时，周围的流体迅速来填充空穴，从而形成冲向固体表面的微射流，其以几百米每秒的速度流向固体表面，这种微射流能起到活化催化剂表面的作用。一方面[3]，微射流起到清洗作用，剥蚀金属粒子的氧化层从而大大改善催化剂活性；另一方面，微射流能使浸渍的催化剂组分进入载体孔中，当能量足够时，甚至能使固体粒子发生碎裂，对这种体系，超声主要是增大了反应的表面积及固体表面的传质。Suslick等[4]详细研究了镍粉作为催化剂的还原反应，发现在超声作用下，其反应活性提高了5个数量级。普通镍粉对烯烃加氢反应的催化活性很差，启动慢，但用超声处理镍粉后，反应很快启动，其反应速率先随超声处理时间的延长而增加，后又逐渐减小。

将芳香族有机化合物转化成芳胺是有机合成的重要反应，在Al还原芳香族硝基化合物的反应中，室温回流24h的还原产率为75%，而在超声作用下仅用2h便可达到同样效果[5]。

1.2.3 液-液多相反应

液-液多相反应经常用相转移催化剂来加速反应，但加入相转移催化剂会给产物的分离纯化带来困难。在反应中若辅以超声辐射，则能增加反应速度，提高转化率。Hofmann等[6]研究了超声对相转移反应的影响机理，认为液-液界面的气蚀使界面产生中断，形成良好的乳化态，从而大幅度提高了接触界面。在吲哚和RBr的烃基化反应中，25℃时反应3h的转化率为19%，而在超声80min后，转化率就达到90%[7]。

2 微波辐射技术

微波辐射技术可用于多种有机反应，如氧化反应、缩合反应、还原反应、酯化反应、烃烷基化反应、烯烃加成反应、羰基加成-消去反应、重排反应、环化反应、环化和开环反应、取代反应、脱保护基反应、酰基化反应、芳基化反应、自由基反应、脱羧反应、催化氢化反应、偶合反应及金属有机化合物的合成反应等[8]。

2.1 微波干法反应

微波干法反应是将反应物浸渍在氧化铝、硅胶、粘土、硅藻土、高岭石或沸石等多孔无机载体上进行微波反应，这些载体与微波只有弱的偶合作用，而固体介质表面上所吸附的有机反应物能充分吸收微波能量，活化后使反应速率大大提高[9]。

2.1.1 保护及脱保护反应

Anii及其同事[10]利用无水ZrO2作载体，用醇、酚、醚、硫醇等对二氢吡喃进行保护与去保护，相对于常规加热，时间缩短为1/6～1/15，产率提高到90%左右。

2.1.2 缩合反应及成环反应

丙二酸与羰基化合物发生Knoevenagel缩合，在微波辐照下能顺利进行。如苯乙醛与丙二酸吸附在硅胶上，经微波照射4min，产率达到92%以上[11]。用于合成许多具有生理活性的杂环化合物的中间体色酮，在微波无溶剂条件下以TMSCI为介质，5～10min与亚磷酸酯进行Abramov反应[12]，产率在70%～95%之间。

2.1.3 氧化与还原反应

用Cr-MCM-41 Zeolite[13-14]或Zeofen[15]作氧化剂，以SiO2作载体，在微波无溶剂条件下能简便地将肟或腙转化为相应的醛或酮。

2.2 微波辅助水相有机合成法

将水作为溶剂与微波对反应的促进作用相结合，能显示出各自不具有的反应效应，因而近年来发展出一种新型的合成方法——微波辅助水相有机合成法。它具有以下特点:一是反应速度快、产率高，绿色无污染；二是产物分离与纯化方便，由于多数有机物不溶于水中，相对于有机溶剂而言，反应完成后可以方便地将产物分离与纯化；而且操作简单方便、安全、成本低，由于水是良好的吸收微波的介质，在微波辐射下可方便、快速地将水加热到沸点以上，以实现过热水中的有机反应[16-17]。

2.2.1 Heck 反应

Heck反应指的是卤代烃与碳-碳双键在钯催化和碱存在下进行的偶联反应，是形成取代碳-碳双键的重要方法之一。Leadbeate等[18]采用微波加热的方式，进行了芳基卤化物与苯乙烯或丙烯酸在水溶液中的Heck偶联反应。研究发现，当钯催化剂的浓度为0.5×10-6～1×10-6时，在170℃的碳酸钠水溶液中，以TABA为相转移催化剂，微波辐射10～20min即可获得中等产率，与传统方法相比，该方法大大提高了反应的速率。

2.2.2 Stille 反应

Stille反应是指在钯催化剂的催化下，卤代芳烃和有机锡试剂进行的偶联反应，因该反应具有立体专一性和区域选择性而受到有机化学家的重视。Vander Eycken等[19]采用Pd(PPh)4为催化剂，以R4Sn为偶联的有机锡试剂，在150℃或200℃的温度下，进行了水溶液中的Stille反应，微波辐射15min即可获得中等产率（60%～80%）。

2.2.3 羧基化反应

Matslathe等[20-21]采用微波加热的方式，进行了芳基卤化物与伯胺或仲胺在水溶液中的羧基化反应。反应中采用固体的Mo(CO)6来提供反应所需的CO。在碳酸钠的水溶液中，以醋酸钯为催化剂，对于活泼的芳基碘化物，在110℃的温度下，微波辐射10min即可获得中等产率，对于不活泼的芳基溴化物和芳基氯化物，在170℃微波辐射10～30min也可获得中等产率。

3 微反应器合成技术

微反应器一般是指通过微加工技术和精密加工技术制造的带有微结构的反应设备，微反应器内的流体通道或者分散尺度在微米量级，而微反应器的处理量则依据其应用目的的不同达到从数微升/分钟到数万立方米/年的规模。近年来与微反应器相关的流动、混合、反应等方向的研究工作发展十分迅速，带动了微反应器技术的快速发展。

微反应器是具有特定微结构的反应设备，微结构是微反应器的核心，按照微结构种类的不同产生了不同形式的微反应器，几种典型的微反应器有微通道反应器、毛细管微反应器、降膜式微反应器、多股并流式微反应器、微孔阵列和膜分散式微反应器以及外场强化式微反应器等[22]。

3.1 微反应器原理

微反应器内流体的存在状态不同于传统的反应器，其内部流体的流动或分散尺度在1μm～1mm之间，这种流体被称为微流体。微流体相对于常规尺度的流体具有一定的特殊性，主要体现在流体力学规律的变化、传递过程的强化、固有的安全性以及良好的可控性等。目前，微反应器已经被广泛应用于化学、化工、生物、材料等诸多领域的研究和生产过程中，体现出了良好的发展前景。

3.2 微反应器优点

1）小试工艺不需中试可以直接放大:利用微反应器技术进行生产时，工艺放大不是通过增大微通道的特征尺寸，而是通过增加微通道的数量来实现的。所以小试最佳反应条件不需要做任何改变就可以直接进入生产。

2）对反应温度的精确控制:极大的比表面积决定了微反应器有极大的换热效率，即使是反应中瞬间释放出大量热量，也可以及时移出，维持反应温度不超过设定值。

3）对反应时间的精确控制:微反应器技术采取的是微管道中的连续流动反应，可以精确控制物料在反应条件下的停留时间。一旦达到最佳反应时间就立即传递到下一步或终止反应，这样就能有效消除因反应时间长而产生的副产物。

4）物料以精确配比瞬间混合:对于那些对反应物料配比要求很精确的快速反应，如果搅拌不好，就会在局部出现配比过量，产生副产物，在常规反应器中几乎无法避免，而微反应器的反应通道一般只有数十微米，可以精确按配比混合，避免副产物生成。

5）结构保证安全性:由于换热效率极高，即使反应突然释放大量热量，也可以被吸收，从而保证反应温度在设定范围内，最大程度地减少了发生安全事故和质量事故的可能性。

6）良好的可操作性:微反应器是密闭的微管式反应器，在高效微换热器的配合下可实现精确的温度控制。它的制作材料可以是各种高强度耐腐蚀材料，因此可以轻松实现高温、低温、高压反应[23]。

3.3 微反应器研究进展

Nagaki[24]的课题组利用多股并流式微反应器，强化了Friedel-Crafts反应的混合过程，并将反应产物的收率从37%提高到了92%。骆广生课题组[25]使用了T型微反应器成功强化了SINA预混合反应的混合性能并有效控制了反应的停留时间，将反应选择性由93%提高到了99%。对于聚合反应，利用微反应器还可以有效控制聚合过程的温度以及引发剂在反应单体中的分布。Iwasaki等[26]利用毛细管微反应器良好的换热性能，有效缩小了一种自由基聚合反应产物的分子质量分布。

傅克反应的反应物非常活泼，很容易发生多取代[27]。常规反应器中将2种反应物以等摩尔比投料，得到单取代产物的收率很低，得到二取代物的量却很大。由于反应速度很快，控制反应的关键是反应局部的温度控制和瞬间以精确配比混合反应物。使用微反应器后，单取代物的收率大大提高，取得了远远高于常规反应器的收率（92%）和选择性（96%）。

对很多常规反应器很难操作的反应，微反应器技术提供了崭新的解决方案。微反应器技术极大地拓展了化学家和工程师们的视野，为他们提供了全新的技术手段。

4 总结

现代有机合成正朝着高选择性、原子经济化和环境保护型三大趋势发展。使用新的反应技术开发绿色合成路线及新的合成工艺，寻找高选择性、高效的催化剂，简化反应步骤，开发和应用环境友好介质等已成为当前化学家重点关注的问题。新型反应技术的使用在很多化学品合成中起到了独特的作用，能有效提高反应效率，减少副产物，收率高且环境友好。可以预见，进行反应体系创新，开发、研究、利用新的反应技术来进行有机合成将会是一个重要的研究方向。

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Application of New Reactions in Organic Synthesis

ZHANG Jin-feng, SHEN Han-xi, ZHANG Chun-she
(Shaanxi Provincial Research and Design Institute of Petroleum and Chemical Industry，Xi’an 710054, China)

The application of various new reaction in organic synthesis was mainly discussed. These synthesis technique could be used in a variety of organic reactions, it could effectively improve the yield of reaction, reduce pollution, accord with the green chemistry. Some new research progress was also introduced. The development and utilization of new technology had important signif -cance in organic synthesis.

organic synthesis; microwave; ultrasonic; microreaction technology

TQ 2

A

1670-9905(2015)05-0039-04

国家自然科学基金（21371143)；陕西省科技厅科技攻关项目(NO. 2013K11-07)

张金峰(1976-)，男，汉族，籍贯山西省河津市，陕西省石油化工研究设计院高级工程师，西北大学在读博士生，主要从事精细化学品催化合成研究。电话:13096973646，E-mail:wuqj02@163.com

2015-03-13