易感基因多态性与肠易激综合征

成 璇 吴战军

肠易激综合症（IBS）是一种常见的肠道功能性疾病，以腹痛、腹部不适、排便习惯异常为特征表现，根据罗马Ⅲ标准可分为便秘型（IBS-C）、腹泻型（IBS-D）、混合型（IBS-M）及未定型（IBS-U）。IBS全球发病率约为11%［1］，占因腹痛就诊患者的2.6%～13.2%［2］，造成了严重的社会经济负担。了解IBS的发病机制对药物研发意义重大。许多双胞胎研究、家族聚集性研究均支持遗传因素在IBS发病中的重要作用［3］。本文旨在对IBS易感基因的最新研究进展作一综述。

1 IBS的易感基因

IBS由多因素综合致病，其发病机制尚不明确，目前研究支持遗传易感性与IBS发病相关，主要包括神经递质机制［5-羟色胺（5-HT）、胆囊收缩素（CCK）、α-2肾上腺素能物质、大麻素］、炎性反应相关机制［白细胞介素-10（IL-10）、肿瘤坏死因子（TNF）、G蛋白β3亚单位（GNβ3）］、离子通道机制及胆汁酸（BA）代谢机制［4］。

1.1 神经递质相关基因多态性与IBS易感性

1.1.1 5-羟色胺转运体基因多态性 5-HT广泛分布于中枢神经系统和胃肠道，是脑-肠轴的重要组分，作用于肠神经系统的5-HT受体发挥作用，在神经突触间隙的再摄取和灭活主要依赖高选择性5-羟色胺转运体（SERT）。SERT由单基因（SLC6A4）编码，位于染色体17q11.1～17q12，启动子区5-HTTLPR有2种常见等位基因L、S，组成3种常见基因型L／L、L／S和S／S。不同基因型影响基因转录效率、SERT数量及亲和力等，进而影响突触间隙5-HT浓度、5-HT受体密度，导致不同的IBS躯体症状［5］。

有报道L／L基因型与IBS整体及其亚型IBS-C、IBS-M相关［6］。而一项荟萃分析指出，L等位基因、L／L基因型影响IBS-C的发病，并且这种效应仅存在于东亚人群，但SERT基因多态性与IBS-D、IBS-M无关［7］。但该研究的纳入标准未限定于罗马Ⅲ标准，而IBS的4种诊断标准侧重点略有不同［8］，故其相关性有待进一步研究。

1.1.2 CCK1-受体基因多态性 CCK是一种内源性脑肠肽，在结肠环形肌层神经丛及腹腔神经丛中含量丰富，作用于消化道CCK1-受体（CCK1-R），可以刺激胆囊收缩、抑制餐后胃排空、抑制结肠运输等。CCK可以调节乙状结肠的兴奋收缩运动。IBS-D患者的CCK血浆浓度升高，且乙状结肠移行性运动明显增强。

CCK1-R基因内含子1 779T＞C存在多态性，与IBS-C、IBS-M 有关［9］。与779T 变异型相比，779C替代导致患者对CCK应答增强，延缓胃排空、抑制结肠运动。治疗性封闭CCK1-R或许能刺激IBS-C患者的胃肠动力、减少结肠运输时间。

1.1.3 α-2肾上腺素能受体基因多态性 IBS患者存在自主神经系统功能失调，肾上腺素能物质调节胃肠道的运动和感觉功能失调，进而导致胃肠动力异常、内脏高敏感性。人类结肠中发挥该效应最显著的是α-2肾上腺素能受体（ADRα2A）［10］。

ADRα2A基因启动子区1291C＞G存在多态性，编码的受体会减弱突触自抑制反馈，增加去甲肾上腺素的突触前释放，影响去甲肾上腺素的突触间隙浓度。有研究指出，ADRα2A多态性可能与IBS-C的胃肠功能紊乱、严重而频繁的躯体症状有关。Sikander等［11］研究发现，1291C＞G多态性与IBS-D相关。韩国一项研究报道ADRα2A1291G等位基因与IBS、IBS-D显著相关［6］。但土耳其人群中C-1291G基因多态性与IBS无显著相关性［12］。ADRα2A多态性与IBS的相关性仍需进一步研究，ADRα2A拮抗剂或激动剂或许能改善IBS患者的躯体症状。

1.1.4 大麻素1型受体基因多态性 内源性大麻素系统包括神经调节脂质及相关受体，其中大麻素1型（CB1）受体分布于脑、胃肠道的肌间神经丛。大麻素作用于肠肌间神经丛CB1受体可以抑制结肠环形肌的兴奋性神经传递，还与痛觉感受、躯体症状相关。大麻素1型受体基因（CNR1）基因位于染色体6q14-15，其3′末端含多变AAT三联重复序列，根据AAT重复序列的数目，将等位基因分为两组（≤10和＞10），组成3种基因型（≤10／≤10，≤10／＞10和＞10／＞10）。AAT重复序列数目较多的长等位基因会形成Z形结构，影响基因转录。基因型≤10／＞10、＞10／＞10与IBS显著相关［13］。屈大麻酚（非选择性CB1拮抗剂）抑制胃排空和结肠动力，CB1受体拮抗剂能否改善IBS患者的躯体症状值得进一步研究。

1.2 炎性反应相关基因多态性与IBS易感性

据报道IBS患者存在亚临床肠道炎性反应，提示抗炎因子及促炎因子在炎性反应中起着重要的作用［14］。

1.2.1 IL-10基因多态性 IL-10主要由Th2细胞分泌，是一种重要的抗炎因子。编码IL-10的基因位于 染 色 体 1q31～1q32，启 动 子-1082A／G、-819C／T及-592A／C多态性影响IL-10的产量。Bashashati等［15］的荟萃分析显示，IBS各亚型IL-10浓度与对照组间差异无统计学意义；性别分层后，男性IBS患者的IL-10浓度较对照组显著降低，IBS组IL-10 mRNA的表达与对照组间差异有统计学意义。另有研究报道-592A／C多态性与亚洲人IBS发病相关，-1082A／G多态性与高加索人IBS发病相关［16］。基于细胞因子谱对IBS患者进行分层分析或许能提供个体化治疗方案。

1.2.2 TNF超家族成员15基因多态性 编码TNF超家族成员15（TNFSF15）的基因位于染色体9q32，其蛋白产物肿瘤坏死因子样配体1A（TL1A）对免疫调节发挥着重要的作用，与多种炎性疾病如克罗恩病（CD）、麻风病密切相关。有研究对与CD密切相关的30种易感基因位点多态性进行检测，发现rs4263839 G等位基因与IBS-C发病风险相关［17］。

1.2.3 GNβ3基因多态性 约80%与细胞内效应器系统关联的膜受体与G蛋白耦联，G蛋白对细胞内信号转导起关键的作用，其改变会影响细胞内信号转导，导致功能改变。编码G蛋白3个异源性亚基的基因GNβ3 C825T有多态性，组成3种基因型C／C、T／T、T／C，与抑郁、免疫激活上调、ADRα2A激活的改变有关。其中T等位基因与G蛋白激活增强有关，可引起心血管疾病、躯体及细胞功能障碍。Markoutsaki等［18］报道希腊人中IBS患者的TT基因型、T等位基因与对照组相比有显著性差异。但另一项荟萃分析指出GNβ3 C825T多态性与IBS各亚型的易感性无关［19］。

1.3 电压门控型钠通道基因多态性与IBS易感性

电压门控型钠通道（NaV1.5）在心肌细胞、Cajal间质细胞和肠平滑肌环形肌中广泛表达，其编码基因SCN5A发生突变会导致平滑肌膜电位及慢波升支的改变，与心肌细胞离子通道病、肠道功能紊乱等密切相关。Saito等［20］报道G298S-SCN5A的错义突变引起细胞钠离子电流显著减弱，并导致NaV1.5功能丧失，基因型 H558／Q1077del-SCN5A编码的NaV1.5机械敏感性衰减。Beyder等［21］报道约2%的IBS患者携带SCN5A错义突变基因，大多数丧失功能的基因突变会破坏NaV1.5通道功能，其中25%为IBS-D患者，IBS-C患者中突变基因携带比例显著高于IBS-D患者。SCN5A与IBS易感性有关。

1.4 FGFR4、KLB基因多态性与IBS易感性

BA是作用于结肠的天然泻药，由肝脏合成、分泌至肠道。成纤维细胞生长因子19（FGF19）由回肠细胞分泌至局部循环，结合成纤维细胞生长因子受体4（FGFR4）和肝细胞膜表面的辅助受体KLB，抑制BA合成的限速酶，反馈抑制细胞内高浓度BA。编码FGFR4、KLB的基因存在多态性，影响BA的合成调节。

不明原因的慢性腹泻患者中32%存在BA吸收不良（BAM）。38%的IBS-D患者血清7α-羟基-4-胆甾烯-3-酮（C4，反映血清胆汁酸合成的替代物）水平较健康对照组更高。C4可以诊断43%伴随BAM的IBS-D患者，BAM或许是IBS-D患者腹泻症状的潜在机制。另有研究显示，BA螯合剂可以延缓IBS-D患者的结肠运输，考来维纶（一种胆汁酸螯合剂）对结肠运输时间的效果差异与FGFR4 rs351855、KLB rs4975017 多态性相关，rs351855 GA／AA基因型、rs497501 CA／AA基因型与慢结肠运输相关［22-23］。有研究表明BAM可以与IBS-D的症状兼容，约25%IBS-D患者伴发BAM，且其中大多数是重度BAM，并提出IBS管理指南应行诊断性检验排除BAM［24］。

2 总结

综上所述，影响神经递质、炎性反应、离子通道功能、BA代谢的基因多态性与IBS相关，支持遗传因素参与IBS的发病。但目前有些研究结论尚不一致，仍需大规模临床试验进一步阐明。基因表达的精确检测对于了解IBS分子水平的致病机制至关重要，目前新的研究方法越来越多，其中结合微阵列表达技术、调查全基因组转录模式、建立关于IBS转录组的网络数据库对发现IBS的易感基因有重大意义［25］。研究IBS的易感基因可以促进控制靶向关键受体、调节肠功能等药物的研发，并通过了解药物代谢差异的影响，指导个体化用药。

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