miR-223与胃癌关系的研究进展

金吴娟 周晓颖 张国新

目前，恶性肿瘤已成为日益常见且严重影响人们生活质量的主要疾病之一［1］。中国按世界人口标化发病率排前10位的恶性肿瘤包括肺癌、胃癌、肝细胞癌、乳腺癌、食管癌、结直肠癌、子宫体癌、子宫颈癌、白血病和脑瘤／神经肿瘤；按世界人口标化病死率排前10位的依次为肺癌、肝细胞癌、胃癌、食管癌、结直肠癌、乳腺癌、子宫颈癌、白血病、脑瘤／神经肿瘤和子宫体癌。中国恶性肿瘤的发病率和病死率呈逐年升高趋势，并以肺癌、乳腺癌和消化道肿瘤为主［2］。消化系统肿瘤是目前较常见的恶性肿瘤之一，其发病率及病死率占全部恶性肿瘤的30%左右，在中国其发病率可占全部恶性肿瘤的50%以上［3］。食管癌、胃癌、结直肠癌等消化道肿瘤具有早期易转移、晚期难治、预后较差等特点，病死率较高［1］。中国胃癌患者病死率总体呈上升趋势，但在27个省（市）中并不统一，在城市中病死率有所下降，而在农村中普遍上升。与其他国家相比较，中国胃癌患者世界调整病死率居于首位［4］。

微小核糖核酸（miRNA）是由21～25个核苷酸组成的非编码RNA，它通过与靶基因的3′端非翻译区（3′-UTR）配对，促进mRNA的降解或抑制mRNA的翻译，从而抑制其靶基因的表达［5］。miRNA广泛存在于各种真核细胞中［6］，近年来的研究发现，miRNA参与细胞的增殖、分化和凋亡等细胞进程，在包括胃癌在内的多种肿瘤中异常表达［7］。

1 miRNA与胃癌

Shrestha等［8］报道约有352个miRNA在胃癌中异常表达，其中120个至少被二次报道。目前研究认为，在胃癌的形成过程中起诱导或促进作用的包括 miR-21、miR-23a、miR-27a、miR-9、miR-101、miR-106a、miR-130b、miR-106b-2簇、miR-200等，起抑制作用的包括 miR-31、miR-34、miR-34b／c、miR-93、miR-141、miR-181c、miR-218、let 家 族（let-7a、let-7b 以 及 let-7c）、miR-126、miR-218等［9-11］。研究表明，一方面miRNA通过调控原癌基因的活性，使细胞过度增殖，抑制细胞凋亡，发挥促癌作用；另一方面其通过调控肿瘤的生物学行为，抑制肿瘤的发生、发展和转移，发挥抑癌作用［12］。

2 miR-223与胃癌

miR-223在骨髓中显著高表达并参与造血系统分化过程，其异常表达会导致血液系统恶性肿瘤的发生，进一步研究发现，miR-223也参与实体恶性肿瘤的发生过程［6］。目前有研究表明，在胃癌组织中miR-223显著高表达［13］，提示miR-223在胃癌的发生发展中可能具有重要作用。其具体作用机制可能是miRNA与靶基因mRNA的3′-UTR碱基完全或不完全配对，降解或抑制mRNA的翻译，从而在转录后沉默基因，并通过细胞内复杂的网络状调控体系，对生物体的发育、分化、增殖、凋亡、免疫调控等进行精确调节［14］。

2.1 miR-223在胃癌中的表达

与正常人群相比较，miR-223在肿瘤患者的血浆、血清及肿瘤组织中表达上调［15］。

相对于正常人群，在胃癌患者的胃黏膜组织及细胞中miR-223的表达显著上调［16］。在经常饮酒的胃腺癌患者组织中也发现miR-223的表达明显升高［17］。

一项针对50例胃癌患者及47名健康对照者血清RNA的研究发现，胃癌患者miR-223的表达水平显著高于健康对照组，尤其是在晚期胃癌患者中［18］；Li等［19］的研究也得出相似的结论。另有研究表明，有淋巴结转移的胃癌患者，其血清miR-223浓度明显不同于无淋巴结转移的患者［20］。更有体外实验指出，miR-223的过度表达仅限于转移性胃癌细胞系［21］。

2.2 miR-223在胃癌发生发展中的作用

郭玉庆等［22］研究指出，miR-223可通过抑制EPB41L3的表达而调控胃癌细胞的生长和侵袭，提示miR-223可能与胃癌的生长和转移相关。Zhou等［23］在针对顺铂耐药胃癌细胞系的体外实验中发现，当下调miR-223后FBXW7表达会上调，且FBXW7的沉默可以部分逆转miR-223下调对顺铂耐药性的影响。而Li等［21］进一步指出，在转录因子Twist的诱导下，miR-223可通过直接靶向EPB41L3的3′-UTR，从而在转录后水平下调其表达，刺激非转移性胃癌细胞系迁移和侵袭。目前主要有两种方法可以阻断miRNA的作用：（1）敲除miRNA基因或其在靶基因上的结合位点；（2）miRNA序列的特异性抑制［24］。Kang等［25］敲除miR-223下游基因STMN1后发现，胃癌细胞阻滞于G1期，并且其增殖、克隆、侵袭和迁移均受到抑制，间接反映了miR-223对胃癌的作用。也有研究表明，miR-223在转录后水平负向调节FBXW7／hCdc4的表达，从而调节胃癌细胞的增殖、侵袭和凋亡［26］。另有报道指出，miR-223 可通过作用于FBXW7，诱导其凋亡，从而调控人表皮生长因子受体2（HER2）阳性胃癌细胞对曲妥珠单抗的耐药性［27］。

3 幽门螺杆菌与miR-223及胃癌的关系

Li等［19］研究表明，在胃癌患者以及健康对照组中，幽门螺杆菌（Hp）感染者血清中miR-223的表达水平均显著高于无Hp感染者。Ma等［28］研究表明，Hp感染通过高表达miR-223，增加了癌细胞的增殖和迁移能力，从而在胃癌的进展中起重要作用。研究表明，Hp感染的胃癌患者其miR-223会过度表达，且miR-223高表达的Hp阳性胃癌患者的预后较差。而在根除Hp后，miR-223在胃癌高风险组以及对照组中表达均下降［29］。

4 胃癌中miR-223表达的意义

Hp阳性健康者血清miR-223水平明显高于Hp阴性组，Ⅰ期胃癌患者的血清miR-223水平也明显高于健康对照组［19］，这可能会为Hp及早期胃癌的筛查带来新的希望。Kim等［20］发现有淋巴结转移的胃癌患者的血清miR-223浓度明显不同于没有淋巴结转移的胃癌患者，提示miR-223与胃癌患者病情的进展紧密相关，从而认为血清miR-223的水平可以作为预测有无淋巴结转移的候选生物学标志物［20］。当miR-223表达降低时能显著抑制胃癌细胞的增殖能力［16］，因此可以尝试通过抑制miR-223的表达来达到治疗胃癌的目的。同样，miR-223的下游基因STMN1也有希望作为胃癌的一个潜在治疗靶点及预后标志物［25］。目前在临床实践中发现，miR-223与人表皮生长因子受体-2（HER2）阳性胃癌细胞对曲妥珠单抗的耐药有关，这使个体化治疗成为可能，同时也发现，上升的miR-223会提高该细胞对传统化学治疗药物顺铂的敏感性［27］。因为miR-223在原发性胃癌中的高表达及无转移生存率差［21］，且miR-223与胃癌患者的无复发生存率和总生存率密切相关［30］，所以这一预后标志物可为将来的治疗提供参考。在弥漫性胃腺癌中，miR-223的下游基因STMN1的表达与疾病特异性生存期相关，推测可以通过STMN1的表达来判断胃癌的预后［25］。

5 展望

随着近年来miRNA在消化道肿瘤发生、发展、耐药和预后方面研究的不断深入，对于miR-223在消化道肿瘤的诊断及治疗上的作用有了深入的了解，但miR-223的调控机制较为复杂，需要从多方面对其进行深一步的探索和求证。此外，miR-223能否成为消化道肿瘤新的诊断标志物，以及能否成为消化道肿瘤基因治疗的有效靶点，对于开拓消化道肿瘤的研究有着积极意义。

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