玻璃体腔注射贝伐单抗在增殖性糖尿病视网膜病变玻璃体手术中的应用*

李志强， 钟敬雯， 蔡展谋， 田汝银， 张国明**， 曾 键， 张福燕

(1.梅江区西郊街道西郊社区卫生服务中心， 广东 梅州 514031； 2.暨南大学第二临床医学院深圳市眼科医院， 广东 深圳 518040； 3.贵州医科大学附院 眼科, 贵州 贵阳 550004)

·临床研究·

玻璃体腔注射贝伐单抗在增殖性糖尿病视网膜病变玻璃体手术中的应用*

李志强1， 钟敬雯1， 蔡展谋1， 田汝银2， 张国明2**， 曾 键2， 张福燕3**

(1.梅江区西郊街道西郊社区卫生服务中心， 广东 梅州 514031； 2.暨南大学第二临床医学院深圳市眼科医院， 广东 深圳 518040； 3.贵州医科大学附院 眼科, 贵州 贵阳 550004)

目的： 研究玻璃体腔注射贝伐单抗(IVB)在增殖性糖尿病视网膜病变(PDR)微创手术的应用时机和效果。方法: 选择60例PDR(IV、V期)患者(60只眼)随机分为术前IVB组及术毕IVB组，分别于玻璃体微创手术前1～2周及手术结束时行玻璃体腔IVB注射，观察术后两组患者术眼的视力及玻璃体再出血等并发症。结果: 术前IVB组视力提高17只眼(17/30，56.7%)，术毕IVB组视力提高25只眼(25/30，83.3%)，两组比较差异有统计学意义(χ2=5.302，P<0.05)；术前IVB组术后玻璃体再出血有11只眼(11/30，36.7%)；术毕IVB组术后玻璃体再出血有3只眼(3/30，10.0%)，两组比较差异有统计学意义(χ2=4.789，P<0.05)。结论: 微创玻璃体手术术毕IVB比术前IVB治疗更有利于提高PDR患者术后视力，降低术后玻璃体再出血等并发症发生率。

贝伐单抗； 糖尿病视网膜病变； 眼外科手术； 玻璃体； 手术后并发症

增殖性糖尿病视网膜病变(proliferative diabetic retinopathy。PDR)是糖尿病的眼部严重并发症，是目前世界上主要的致盲性眼病之一，预计到2030年全球将有5 100万糖尿病视网膜病变患者面临失明的危险[1]。PDR的治疗目前多采取玻璃体切除术(pars plana vitrectomy，PPV)，但是由于术中出血、血管纤维膜剥离困难，甚至术后玻璃体再次出血及视网膜脱离等并发症的发生而导致手术效果不佳。贝伐单抗(bevacizuma)是抗血管内皮生长因子(VEGF)的单克隆抗体，能有效抑制新生血管形成，其玻璃体腔注射是辅助手术治疗PDR的一种有效方法[2]。有研究表明PPV术前玻璃体腔注射贝伐单抗(intravitreal bevacizumab IVB)可减少PPV术中出血及术后并发症的发生[3]。同时也有报道，术前IVB注射不会对术后玻璃体出血以及最终视力产生影响[4]。本文通过前瞻性对照研究，比较玻璃体微创手术联合术前IVB与术毕IVB注射对改善PDR患者术后视力及预防术后玻璃体再出血等并发症的效果，报告如下。

1 对象与方法

1.1 一般资料

选择2014年1月～2014年12月60例确诊PDR(IV、V期)患者(60只眼)进行前瞻性随机对照研究，纳入标准：符合国际糖尿病诊断标准(1997年美国糖尿病学会标准)，根据中国眼底病学组1984年制订的“糖尿病视网膜病变分期标准”进行分期[5]，选择IV、V期患者作为研究对象，空腹血糖控制在8 mmol/L以内。排除标准：曾接受过玻璃体腔贝伐单抗或者曲安奈德注射，曾接受全视网膜激光光凝术及内眼手术治疗者，贝伐单抗禁忌人群；青光眼以及患有可能影响视力的其他眼部疾病的患者，凝血功能指标异常者。将术眼随机分为术前IVB组和术毕IVB组，每组30只眼，术前IVB组IV期25例，V期5例，男19例，女11例，41～80岁，平均(50±11)岁；术毕IVB组IV期24例、V期6例，男20例，女10例，37～71岁，平均(51±9)岁。两组患者性别、年龄及病情等一般资料比较差异无统计学意义，P>0.05。所有患者签署知情同意书接受玻璃体腔注射IVB治疗。

1.2 手术方法

术前IVB组玻璃体微创手术前1～2周先行玻璃体腔注射IVB，经内眼手术常规消毒铺巾，表面麻醉后用1 mL注射器于颞下方角巩膜缘后3.5 mm穿刺，贝伐单抗0.05 mL(1.25 mg)注入玻璃体腔，术后泰利必妥滴眼液点眼；1～2周后行免缝环23G标准三通道经睫状体平坦部玻璃体切除术(pars plana vitrectomy，PPV)，玻璃体微创手术均由同一名资深专家于局麻下完成，术中剥除新生血管膜，解除牵拉，并行全视网膜激光光凝术，对于晶状体混浊影响手术者联合白内障超声乳化摘除及人工晶体植入术；术毕典必殊眼膏、1%阿托品眼膏包眼。术毕IVB组玻璃体微创手术结束时，在颞下方角巩膜缘后3.5 mm处穿刺，IVB 0.05 mL(1.25 mg)注入玻璃体腔，术毕典必殊眼膏、1%阿托品眼膏包眼。

1.3 术后处理

术后常规使用泰利必妥滴眼液4次/d，1周；氯替泼诺或百力特滴眼液6次/d，每周减1次用量，6周后停药。

1.4 观察指标

出院后1、2、4周门诊复查，以后每月复查一次直至3个月，观察术后两组患者术眼的视力、玻璃体再出血等并发症发生情况。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 手术情况

术前IVB组行23G微创玻璃体手术及激光视网膜光凝，联合白内障超声乳化及人工晶体植入术5例；术毕IVB组均行23G微创玻璃体手术、激光视网膜光凝及IVB，联合白内障超声乳化及人工晶体植入术5例。

2.2 术后视力

术前IVB组术后视力提高17只眼，比例为56.7%(17/30)，末次随访最佳矫正视力为0.1～0.6，平均(0.39±0.37)，其中≥0.5者7眼，0.3～<0.5者6眼，0.1～<0.3者4眼；术毕IVB组共30例30只眼，术后视力提高25只眼，比例为83.3%(25/30)，末次随访最佳矫正视力为0.1～0.8，平均(0.48±0.42)，其中≥0.5者14眼，0.3～<0.5者6眼，0.1～<0.3者5眼；两组视力提高患者比例差异有统计学意义(χ2=5.302，P=0.023)。术后所有患者眼压均处于正常范围。

2.3 术后并发症

术前IVB组术后早期前房纤维渗出4眼，血性房水5眼，后经消炎、散瞳及对症治疗后逐渐吸收，玻璃体腔再出血11只眼，占36.7%(11/30)。术毕IVB组术后早期前房纤维渗出3眼，血性房水4眼，经消炎、散瞳及对症治疗后1周内逐渐吸收，玻璃体腔再出血3只眼，占10.0%(3/30)；两组玻璃体腔再出血患者比例差异有统计学意义(χ2=4.789，P=0.037)。

3 讨论

PDR是糖尿病的眼部严重并发症，是目前世界上主要的致盲性眼病之一。目前对PDR的治疗多采取玻璃体切除术联合全视网膜激光光凝术，但是由于黄斑水肿、术中出血、血管纤维膜剥离困难，甚至术后玻璃体再次出血或视网膜脱离等并发症的发生而导致手术效果不佳。VEGF在糖尿病视网膜病变的发生发展中起了重要的作用，VEGF通过细胞间紧密联结蛋白的磷酸化而增加视网膜血管的通透性[6-7]。PDR患者由于长期缺氧，视网膜细胞分泌VEGF过多，导致新生血管大量增生、玻璃体出血，引起增生性玻璃体视网膜病变，纤维血管膜受牵拉，最后导致牵拉性视网膜脱离，严重损害视力[8]。IVB是抗VEGF单克隆抗体，能有效抑制新生血管形成。一般认为，玻璃体腔注射IVB是治疗增殖性糖尿病视网膜病变的一种有效方法[2]。PPV术前玻璃体内注射IVB可以降低玻璃体腔内VEGF水平，部分抑制VEGF的活动，减少视网膜血管渗出，抑制新生血管形成，减少PPV术中出血及术后并发症的发生[3]。但术前注射IVB的最佳时间一直存有争议,多数研究认为术前1周到10 d玻璃体腔注射能达到易化手术的效果[9-10]。也有研究认为，术前4 d内玻璃体腔注射会显著增大牵拉性视网膜脱离的发生概率[11]。本研究发现，无论术前何时用药，随着玻璃体腔药物的代谢以及PPV手术的切割、灌洗，术后玻璃体腔内药物都会消失殆尽，从而影响疗效。该结果与Romano等[4]报导术前IVB不会对术后玻璃体再出血以及最终视力产生影响相一致。

玻璃体手术联合视网膜激光光凝术后早期，由于激光斑尚未形成，视网膜短期内尚处于缺血、缺氧状态，玻璃体腔内VEGF暂时处于较高水平，从而引起视网膜血管通透性增加，黄斑水肿以及视网膜再次出血的风险性较高，所以导致术后视力改善不佳，甚至引起玻璃体腔再次出血而使手术失败。PPV术毕时玻璃体腔注入IVB可适时对抗PPV术后早期玻璃体腔内的VEGF，降低玻璃体腔VEGF水平，减轻视网膜血管渗漏、出血，避免并发症的发生，从而改善视功能、提高手术成功率。本研究结果证实，术毕IVB组术后视力改善25只眼，比例为83.3%(25/30)，末次随访最佳矫正视力为0.1～0.8，平均(0.48±0.42)；术前IVB组视力提高者17只眼，占56.7%(17/30)，末次随访最佳矫正视力为0.1～0.6，平均(0.39±0.37)；术毕IVB组明显优于术前IVB组，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。PPV术后再出血者，术前IVB组11眼，占36.7%(11/30)，术毕IVB组只有3眼，比例为10.0%(3/30)，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。因此，微创玻璃体手术术毕IVB比术前IVB注射治疗PDR更有利于提高患者的术后视力，降低术后玻璃体再出血的风险性，提高手术成功率。

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(2015-05-31收稿，2015-07-09修回)

中文编辑： 周 凌； 英文编辑： 赵 毅

Study on Application of Intravitreal Injection of Bevacizumab in Vitrectomy for Proliferative Diabetic Retinopathy

LI Zhiqiang1, ZHONG Jingwen1, CAI Zhanmou1, TIAN Ruyin2, ZHANG Guoming2, ZENG Jian2, ZHANG Fuyan3

(1.WesternCommunityHealthServiceCenterofMeijiangDistrict,Meizhou514031,Guangdong,China; 2.ShenzhenOphthalmologyHospital,theSecondClinicalCollegeofJinanUniversity,Shenzhen518040,Guangdong,China; 3.DepartmentofOphthalmology,GuizhouMedicalUniversity,Guiyang550004,Guizhou,China)

Objective: To investigate the time and effect of intravitreal injection of bevacizumab (IVB) in minimally invasive vitrectomy for proliferative diabetic retinopathy (PDR). Methods: Sixty patients diagnosed as stage IV and V of PDR were randomly divided into two groups: preoperative IVB group and postoperative IVB group, intravitreal injection of bevacizumab 1～2 weeks before and after minimally invasive vitrectomy. Postoperative visual acuity (VA), vitreous hemorrhage recurrence and other complications were observed. Results: There were 17 eyes whose VA increased in the preoperative IVB group, the proportion was 56.7% (17/30); there were 25 eyes whose VA increased in the postoperative IVB group, the proportion was 83.3% (25/30); there was a statistically significant difference (χ2=5.302，P<0.05). There were 11 eyes showed vitreous hemorrhage recurrence in the preoperative IVB group, the proportion was 36.7%(11/30); there were 3 eyes who had vitreous hemorrhage recurrence in postoperative IVB group, the proportion was 10.0%(3/30); there was a statistically significant difference (χ2=4.789，P<0.05). Conclusions: Comparing to preoperative IVB, minimally invasive vitrectomy combined with postoperative IVB for treating PDR is helpful to the improvement of visual acuity after surgery, the prevention of postoperative complications such as vitreous recurrent hemorrhage is more effective.

bevacizumab; diabetic retinopathy; ophthalmologic surgical procedures; vitreous body; postoperative complications

梅州市科技局项目(2013B71)； 贵州省科技攻关项目(黔科合S字2011-3109)； 贵州省科技基金(黔科合J字2008-2160)

时间：2015-08-07

http://www.cnki.net/kcms/detail/52.5012.R.20150807.2329.062.html

R587.1; R774.1

A

1000-2707(2015)09-0959-03

**通信作者 E-mail:zhang-guoming@163.com; simmonqiu1996@163.com