妊娠期糖尿病早期预测标记物研究进展

李志杰，吴跃芹

妊娠期糖尿病早期预测标记物研究进展

李志杰，吴跃芹△

妊娠期糖尿病（GDM）是妊娠期重要的并发症之一。GDM对孕产妇及围生儿均有较大危害：孕妇易并发妊娠期高血压疾病、胎膜早破、产后出血等，孕妇产后发生2型糖尿病的概率增加，胎儿巨大儿的发生率和畸形率高，新生儿窒息和低血糖发生率高，新生儿成年后罹患代谢性疾病及肥胖的概率增高。目前临床上GDM筛查是在孕24～28周通过糖耐量实验进行的。但对于孕早期患GDM的孕妇目前尚无很好的技术进行检测。随着GDM患者的不断增多，早期筛查越来越引起重视。目前已开展了关于GDM早期预测标记物的研究，这些预测标记物主要包括超敏C反应蛋白、性激素结合球蛋白、可溶性肾素/肾素原受体、糖基化纤连蛋白和甘丙肽等，对这些标记物的基本性质及其在预测GDM时的效果等方面的研究进展进行综述。

糖尿病，妊娠；生物学标记；C反应蛋白质；性激素结合球蛋白；肾素；纤连蛋白类；加兰肽

（J Int Obstet Gynecol，2015，42：520-523）

妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）是指妊娠前糖代谢正常或有潜在糖耐量减退，妊娠期才出现或确诊的糖尿病。各国GDM的发病率略有不同，总体介于1％～14％之间，我国的发生率为1％～5％。GDM可对孕妇和围生儿产生短期和长期危害。GDM孕妇并发妊娠期高血压疾病、早期自然流产、巨大儿和畸形儿的概率上升，新生儿罹患呼吸窘迫综合征、黄疸和低血糖的概率也明显升高。GDM孕妇的血糖如没有得到很好的控制，母儿患肥胖和2型糖尿病的概率也明显增加。研究发现，导致GDM的高危因素有高龄、肥胖、2型糖尿病家族史、不良妊娠结局经历及种族遗传等［1］。为了降低GDM对妇儿的危害，我国临床实践中一般在孕24～28周通过口服葡萄糖耐量试验（oral glucose tolerance test，OGTT）进行筛查。但在24周前罹患GDM的孕妇并未得到有效的控制。另外，OGTT方法耗时较长，对许多罹患GDM的高危孕妇，口服大量葡萄糖也具有一定的危险。为解决这个问题，迫切需要一种高效敏感的方法，能够在孕早期对GDM进行筛查，从而及时采取有效措施，降低对母儿的危害。已有研究发现了可早期预测GDM的生物标记物，其在孕早期的水平与GDM紧密相关，对这几种标记物进行综述。

1　超敏C反应蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）

hs-CRP是由肝脏合成的作用于血浆的一种C反应蛋白。临床上hs-CRP是不孕症患者内皮细胞损伤、心血管疾病和肥胖的急性期标记物［2］。早期研究发现，hs-CRP与孕晚期母体血清葡萄糖耐量障碍密切相关［2］。Ozgu-Erdinc等［3］对450例孕妇的调查发现，妊娠24～28周确诊为GDM的孕妇在妊娠11～14 周hs-CRP含量明显比正常孕妇高。广义线性模型分析发现，hs-CRP水平升高与GDM风险呈正相关，在对体质量指数（BMI）、2型糖尿病家族史等因素进行校正后发现，hs-CRP≥5.3 mg/L孕妇组比hs-CRP≤2.1 mg/L孕妇组罹患GDM的风险高出3.5倍；当孕妇较瘦时（BMI＜25 kg/m2），这种相关性更加明显，当BMI＜25 kg/m2的妇女hs-CRP≥5.3 mg/L时，其罹患GDM的风险比hs-CRP＜5.3 mg/L的妇女高出3.7倍［4］。Wolf等［5］研究也发现，确诊罹患GDM的孕妇在孕期前3个月体内hs-CRP水平明显比正常孕妇高，hs-CRP水平最高组（＞4.0 mg/L）比hs-CRP水平最低组（＜1.3 mg/L）罹患GDM的风险明显增加（P＜0.01）；当对年龄、种族、是否抽烟、血压和妊娠年龄等因素进行校正后，hs-CRP水平最高组比hs-CRP水平最低组罹患GDM的风险仍增加，但当用BMI进行校正后hs-CRP水平与GDM的关联不明显（P=0.13）［5］。该结果进一步得到Berggren等［6］的证实。目前关于hs-CRP含量与GDM预测是一个研究热点，对于BMI因素的影响还有待进一步探讨。

2　性激素结合球蛋白（sex hormone binding globulin，SHBG）

SHBG是胰岛素抵抗的血清标记物，研究表明其可以单独或与胰岛素抵抗指数（HOMA）以及hs-CRP一起作为GDM的早期预测指标［7］。胰岛素是SHBG的重要调控因子，主要作用是抑制肝脏细胞中SHBG的生成。血清中SHBG水平降低与2型糖尿病严重程度有关，SHBG在胰岛素抵抗状态下常表现出低水平，其已作为2型糖尿病发病程度的预测标记［8］。SHBG特点是其在非空腹状态下也是稳定的，并且不随昼夜节律变化。通过对孕13～16周妇女血清中SHBG水平进行检测并对随后确诊为GDM孕妇与正常孕妇进行对比分析，发现GDM孕妇血清中SHBG含量显著低于正常孕妇（P＜0.01）［9］。当利用SHBG早期预测GDM时，其阳性检出率达61.6％，假阳性率为20％，如果同时辅助脂联素进行筛查，可使阳性检出率提高到74.1％［10］。SHBG预测产生假阳性的原因可能与母亲年龄、BMI、孕妇GDM史和巨大儿等因素有关［10］。如果将血清SHBG水平阈值定为211.5 nmol/L可使检测敏感度达到85％，如果进一步联合hs-CRP进行预测，可使准确度达到75.46％［11］。

3　可溶性肾素/肾素原受体［soluble pro-renin receptor，s（P）RR］

肾素/肾素原受体调控组织中肾素血管紧张素系统，并在液泡氢离子ATP酶的组装和催化过程中发挥重要作用。s（P）RR存在3种分子形式：即全长跨膜蛋白、血浆和尿液中可溶蛋白以及包含跨膜结构域和胞质部分的截短蛋白。Watanabe等［12］研究发现，孕早期血液中高水平的s（P）RR可作为后期罹患妊娠期高血压疾病的生物标记，而分娩时高s（P）RR浓度与子痫前期紧密相关。由于妊娠期高血压疾病与GDM紧密关联［13］，Watanabe等［14］又对s（P）RR浓度与GDM的关系进行了前瞻性队列研究，发现孕前3个月血液中s（P）RR浓度升高与孕晚期GDM发生有关，并且这种相关性不受孕妇年龄、孕产次、BMI及糖尿病家族史、高血压、肾脏疾病和自身免疫性疾病的影响。妊娠引起的胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足是导致GDM的主要原因。虽然s（P）RR导致GDM的机制还不清楚，但已有研究发现激活大鼠骨骼肌中的肾素受体能显著促进胰岛素抵抗，s（P）RR可能通过引起β细胞功能障碍参与胰腺中受损的胰岛素分泌，提示s（P）RR与胰岛素抵抗有关［15］。

4　糖基化纤连蛋白（glycosylated fibronectin）

糖基化纤连蛋白，也称纤维连接蛋白，是一种广泛存在于动物组织基质和血浆中的高分子糖蛋白，包含Ⅰ类、Ⅱ类和Ⅲ类3种类型的重复氨基酸单元。糖基化纤连蛋白是细胞外基质蛋白的重要成员，其主要功能是作为细胞黏着和迁移的骨架，同时也可调控细胞伸长和分化，通过细胞信号转导途径调节细胞的形状和细胞骨架的组织，促进细胞铺展，在胚胎发生和创伤修复中发挥重要作用［16］。

动物实验发现，糖尿病并发肾纤维化大鼠的肾小球细胞外基质中糖基化纤连蛋白也明显积累［17］。Kanters等［18］研究发现，糖尿病患者循环细胞糖基化纤连蛋白水平明显比缺血性脑卒中患者、肾血管性高血压患者及正常人高，而具有心脑血管风险的糖尿病患者其糖基化纤连蛋白含量比糖尿病患者高2.5倍。有学者通过蛋白质组学研究发现，妇女受孕伴随着血清中糖化蛋白的改变，孕5～13周妇女血清中糖基化纤连蛋白浓度与GDM呈正相关（P＜0.001）［19］。当对孕妇年龄、BMI等母体因素进行校正后，糖基化纤连蛋白与GDM仍呈正相关（P＜0.001）；当以糖基化纤连蛋白浓度为120 mg/L作为阈值时，对57例GDM患者预测的阳性预测值达63％，阴性预测值达95％［20］。因此，糖基化纤连蛋白是一个孕期特异的早期鉴定GDM风险的生物标记物。

5　甘丙肽（galanin）

甘丙肽是一种只包含29个氨基酸的多肽激素，在中枢和外周神经系统中合成和表达，与抑郁症、认知疾病、神经内分泌疾病和阿尔茨海默病的发生发展、神经元分化、疼痛反应、食物吸收和能量平衡关系密切［21］。研究发现，甘丙肽与葡萄糖的动态平衡有密切关系，肥胖、1型糖尿病、2型糖尿病和GDM患者体内甘丙肽含量升高，2型糖尿病患者分泌的甘丙肽与血液葡萄糖水平呈正相关（P＜0.001）［22］。甘丙肽通过调控食物吸收以降低动物和人的胰岛素抵抗［23］，同时还能直接抑制葡萄糖诱导的胰岛素释放［24］。

Fang等［25］发现，GDM孕妇体内甘丙肽水平比正常孕妇高，并且甘丙肽与血液葡萄糖浓度呈正相关（P＜0.001）。进一步研究发现，GDM患者血浆甘丙肽和γ-谷氨酰转移酶水平比正常孕妇高，甘丙肽含量与空腹血糖（P=0.049）、餐后1 h血糖（P=0.033）、BMI（P＜0.001）及γ-谷氨酰转移酶（P=0.048）呈正相关［22］。GDM孕妇甘丙肽含量升高可能是血液葡萄糖含量、BMI和γ-谷氨酰转移酶水平变化导致的，甘丙肽可以作为一个新的生物标记物来预测GDM的发生［22］。

6　其他可能的生物标记物

除了上述标记物外，其他与GDM发生有关的生物标记物主要包括胎盘生长因子（placental growth factor，PlGF）［26］，代谢产物［27］，血清胱抑素C［28］，微小RNA（microRNA）［29］和孕妇尿8-羟基脱氧鸟苷［30］。其中，PlGF研究较多，代谢产物、血清胱抑素C、microRNA和8-羟基脱氧鸟苷含量与GDM关系的研究刚起步。PlGF是来源于胎盘的血管生成蛋白，与胎盘血管发育密切相关，研究发现其可作为GDM、子痫前期、出生体质量偏差的早期预测标记物［26］。由于在预测GDM时不受其他母体因素的干扰，PlGF有望作为重要的GDM早期预测标记物发挥作用。其他标记物的价值还需进一步深入研究。

7　结语

GDM是孕期的一种常见疾病，对母体和新生儿都有不良影响，其一方面增加剖宫产的发生率和孕妇罹患2型糖尿病的风险，另一方面也增加新生儿低血糖、呼吸窘迫综合征及巨大儿的发生率，新生儿成年后发生肥胖和相关代谢疾病的概率也显著上升。利用高效的生物标记物对GDM进行早期预测和筛查，能够及早发现GDM并进行有效治疗，是减少不良妊娠结局发生的有效手段，也是今后临床上检测GDM的趋势和方向。目前已有研究发现多种标记物可用于GDM的早期预测。但这些标记物还存在检测方法复杂、检测难度高而检测敏感度和准确度不高等局限，限制了这些标记物在临床中的推广应用。针对这些问题，未来一方面应通过扩大研究样本量，以遴选出优质、高效的生物标记物，并针对这些标记物加强检测技术手段革新、降低技术难度和提高预测准确度等方面的努力；另一方面为了提高预测准确度，也应加强多种标记物联合检测的研究，最终建立一套包含2～3种标记物的方便快捷、敏感度和准确度高的GDM早期预测方法，造福广大孕产妇。

［1］GeorgiouHM，LappasM，GeorgiouGM，etal.Screeningfor biomarkers predictive of gestational diabetes mellitus［J］.Acta Diabetol，2008，45（3）：157-165.

［2］Visser M，Bouter LM，McQuillan GM，et al.Elevated C-reactive protein levels in overweight and obese adults［J］.JAMA，1999，282（22）：2131-2135.

［3］Ozgu-Erdinc AS，Yilmaz S，Yeral MI，et al.Prediction of gestational diabetes mellitus in the first trimester:comparison of C-reactive protein，fasting plasma glucose，insulin and insulin sensitivity indices［J］.J Matern Fetal Neonatal Med，2014，Oct 28，1-6.［Epub ahead of print］.

［4］Qiu C，Sorensen TK，Luthy DA，et al.A prospective study of maternal serum C-reactive protein（CRP）concentrations and risk of gestational diabetes mellitus［J］.Paediatr Perinat Epidemiol，2004，18（5）：377-384.

［5］Wolf M，Sandler L，Hsu K，et al.First-trimester C-reactive protein and subsequent gestational diabetes［J］.Diabetes Care，2003，26（3）：819-824.

［6］BerggrenEK，RoederHA，BoggessKA，etal.First-trimester maternal serum C-reactive protein as a predictor of third-trimester impaired glucose tolerance［J］.Reprod Sci，2015，22（1）：90-93.

［7］SmirnakisKV，PlatiA，WolfM，etal.Predictinggestational diabetes：choosing the optimal early serum marker［J］.Am J Obstet Gynecol，2007，196（4）：410.e1-410.e6.

［8］Wallace IR，McKinley MC，Bell PM，et al.Sex hormone binding globulin and insulin resistance［J］.Clin Endocrinol，2013，78（3）：321-329.

［9］Caglar GS，Ozdemir ED，Cengiz SD，et al.Sex-hormone binding globulin early in pregnancy for the prediction of severe gestational diabetes mellitus and related complications［J］.J Obstet Gynecol Res，2012，38（11）：1286-1293.

［10］Nanda S，Savvidou M，Syngelaki A，et al.Prediction of gestationaldiabetes mellitus by maternal factors and biomarkers at 11 to 13 weeks［J］.Prenat Diagn，2011，31（2）：135-141.

［11］Ahmed MM，Ghada AFM，Walaa AM，et al.Comparative study between different biomarkers for early prediction of gestational diabetes mellitus［J］.J Matern Fetal Neonatal Med，2014，27（11）：1108-1112.

［12］Watanabe N，Bokuda K，Fujiwara T，et al.Soluble（pro）renin receptor and blood pressure during pregnancy:a prospective cohort study［J］.Hypertension，2012，60（5）：1250-1256.

［13］KhalilA，Garcia-MandujanoR，ChiriacR，etal.Maternal hemodynamics at 11-13 weeks’gestation in gestational diabetes mellitus［J］.Fetal Diagn Ther，2012，31（4）：216-220.

［14］Watanabe N，Morimoto S，Fujiwara T，et al.Prediction of gestational diabetes mellitus by soluble（pro）renin receptor during the first trimester［J］.J Clin Endocrinol Metab，2013，98（6）：2528-2535.

［15］Rafiq K，Hitomi H，Nakano D，et al.Possible involvement of the（pro）renin receptor-dependent system in the development of insulin resistance［J］.Front Biosci（Schol Ed），2011，3：1478-1485.

［16］Stoffels JJ，Zhao C，Baron W.Fibronectin in tissue regeneration：timely disassembly of the scaffold is necessary to complete the build［J］.Cell Mol Life Sci，2013，70（22）：4243-4253.

［17］Xie X，Changa X，Chen L，et al.Berberine ameliorates experimental diabetes-induced renal inflammation and fibronectin by inhibiting the activation of RhoA/ROCK signaling［J］.Mol Cellular Endocr，2013，381（1/2）：56-65.

［18］Kanters SD，Banga JD，Algra A，et al.Plasma levels of cellular fibronectin in diabetes［J］.Diabetes Care，2001，24（2）：323-327.

［19］Rasanen J，Girsen A，Lu X，et al.Comprehensive maternal serum proteomic profiles of preclinical and clinical preeclampsia［J］.J Proteome Res，2010，9（8）：4274-4281.

［20］Rasanen JP，Snyder CK，Rao PV，et al.Glycosylated fibronectin as a first-trimester biomarker for prediction of gestational diabetes［J］.Obstet Gynecol，2013，122（3）：586-594.

［21］Fang P，Min W，Sun Y，et al.The potential antidepressant and antidiabetic effects of galanin system［J］.Pharmacol Biochem Behav，2014，120：82-87.

［22］Zhang Z，Gu C，Fang P，et al.Endogenous galanin as a novel biomarker to predict gestational diabetes mellitus［J］.Peptides，2014，54：186-189.

［23］Fang P，Shi M，Yu M，et al.Endogenous peptides as risk markers to assess the development of insulin resistance［J］.Peptides，2014，51：9-14.

［24］Tang G，Wang Y，Park S，et al.Go2 G protein mediates galanin inhibitory effects on insulin release from pancreatic β cells［J］.Proc Natl Acad Sci U S A，2012，109（7）：2636-2641.

［25］Fang P，Bo P，Shi M，et al.Circulating galanin levels are increased in patients with gestational diabetes mellitus［J］.Clin Biochem，2013，46（9）：831-833.

［26］Eleftheriadesa M，Papastefanou I，Lambrinoudaki I，et al.Elevated placental growth factor concentrations at 11-14 weeks of gestation to predict gestational diabetes mellitus［J］.Metabolism，2014，63（1）：1419-1425.

［27］Huynh J，Xiong G，Bentley-Lewis R.A systematic review of metabolite profiling in gestational diabetes mellitus［J］.Diabetologia，2014，57（12）：2453-2464.

［28］Yousefzadeh G，Pezeshki S，Gholamhosseinian A，et al.Plasma cystatin-C and risk of developing gestational diabetes mellitus［J］.Diabetes Metab Syndr，2014，8（1）：33-35.

［29］Pillar N，Yoffe L，Hod M，et al.The possible involvement of microRNAs in preeclampsia and gestational diabetes mellitus［J］.Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol，2015，29（2）：176-182.

［30］Qiu C，Hevner K，Abetew D，et al.Oxidative DNA damage in early pregnancy and risk of gestational diabetes mellitus：A pilot study［J］.Clin Biochem，2011，44（10/11）：804-808.

Research Progress in First-trimester Biomarker for Prediction of Gestational Diabetes Mellitus

LI Zhi-jie，WU Yue-qin.
Department of Obstetrics and Gynecology，Beijing Aerospace General Hospital，Beijing 100076，China

Gestational diabetes mellitus（GDM）is one of the most important complications emerging at pregnancy.Women diagnosed with GDM is characterized by increased risk of various fetal and maternal complications which include gestational hypertension disease，premature rupture of membranes，postpartum hemorrhage and developing typeⅡdiabetes mellitus after childbirth.At the same time，the babies are at higher risk of fetal macrosomia and deformity，neonatal asphyxia and neonatal hypoglycemia，and suffering from metabolic diseases and obesity after reaching adulthood.The routine screening for GDM begins at 24-28 weeks with a glucose challenge test.But a test method for GDM detection at the first-trimester is still lacking.With the increasing of GDM patients，early screening is getting more and more attention.Over the years，several scientists reported their new findings on early predictors of GDM.The new predictors include high-sensitivity C-reactive protein，sex hormone binding globulin，soluble pro-renin receptor，glycosylated fibronectin and galanin.This review is focused on summarizing the recent advances of these five potential predictors.

Diabetes，gestational；Biological markers；C-reactive protein；Sex hormone-binding globulin；Renin；Fibronectins；Galanin

2015-02-17）

［本文编辑秦娟］

100076北京航天总医院妇产科

△审校者