高龄急性冠状动脉综合征患者应用阿托伐他汀与瑞舒伐他汀对氯吡格雷抗血小板活性的影响

杨美艳，韩 博，田留洋，徐 勇，许 婧，强钰伟

1解放军总医院 心血管内科，北京 100853；2北京市昌平区医院 神经内科，北京 102200；3南开大学医学院 心血管内科，天津 300071

高龄急性冠状动脉综合征患者应用阿托伐他汀与瑞舒伐他汀对氯吡格雷抗血小板活性的影响

杨美艳1，韩 博2，田留洋3，徐 勇1，许 婧1，强钰伟1

1解放军总医院 心血管内科，北京 100853；2北京市昌平区医院 神经内科，北京 102200；3南开大学医学院 心血管内科，天津 300071

目的在高龄急性冠状动脉综合征患者中，比较阿托伐他汀与瑞舒伐他汀对氯吡格雷抗血小板活性的影响。方法选取2014年4月- 2015年2月于解放军总医院心血管内科住院的102例高龄(年龄＞70岁)急性冠状动脉综合征患者为研究对象，将其随机分为两组，一组服用阿托伐他汀(20 mg，1次/d，n=53)，另一组服用瑞舒伐他汀(10 mg，1次/d，n=49)，两组均服用阿司匹林(100 mg，1次/d)及氯吡格雷(75 mg，1次/d)双联抗血小板药物，观察用药1周后两组血栓弹力图结果、血小板聚集功能，并对其进行3个月随访，观察两组主要不良心脏事件(major adverse cardiac events，MACE)发生率及他汀类药物的不良反应发生率。结果阿托伐他汀组与瑞舒伐他汀组比较，血栓弹力图ADP抑制率(58.75%±25.87% vs 60.88%±31.42%)、血小板聚集功能(31.86%±19.81% vs 24.87%±19.20%)、MACE发生率、不良反应发生率差异无统计学意义(P＞0.05)。结论在超高龄急性冠状动脉综合征患者中，经药物代谢酶CYP3A4代谢的阿托伐他汀与不经其代谢的瑞舒伐他汀均对氯吡格雷抗血小板活性无明显影响。

阿托伐他汀；瑞舒伐他汀；硫酸氢氯吡格雷；急性冠状动脉综合征

在急性冠状动脉综合征治疗方面，临床上推荐阿司匹林及氯吡格雷双联抗血小板药物联合应用[1]，同时他汀类降脂药也必不可少。氯吡格雷的代谢产物是血小板聚集抑制剂，该代谢途径由药物代谢酶CYP3A4、CYP2C19等介导，因此，其与多种药物存在相互作用，其中包括他汀类降脂药。新近研究显示，不同他汀类药物对氯吡格雷抗血小板活性无明显影响[2-3]。然而，在高龄患者中相关研究甚少。本文旨在研究高龄急性冠状动脉综合征患者中不同他汀类降脂药对氯吡格雷抗血小板活性的影响。

资料和方法

1 资料 本研究共纳入2014年4月- 2015年2月于解放军总医院心血管内科住院的102例超高龄急性冠状动脉综合征患者为研究对象，男83例，女19例，平均年龄(79.32±8.00)岁。纳入标准：1)年龄＞70岁；2)临床确诊为急性冠状动脉综合征(包括ST段抬高性心肌梗死、非ST段抬高性心肌梗死、不稳定型心绞痛)；3)服用阿司匹林及氯吡格雷双联抗血小板药物；4)经药物代谢酶CYP2C19基因型测定为快代谢型(即结果为*1/*1)或中间代谢型(即结果为*1/*2、*1/*3)[4]。排除标准：1)严重肝肾功能不全(ALT或AST≥3倍上限值，EGFR＜30 ml/min)；2)对他汀类、阿司匹林、氯吡格雷有禁忌证者，如血液系统疾病，血小板计数＜100×109/L，中性粒细胞计数＜1.8×109%，有血小板减少或出血倾向者，近期有活动性溃疡及手术史者；3)近2周内服用过利福平、红霉素等对CYP3A4有明显作用的药物者[5]；4)冠状动脉造影提示高危病变者(未保护的左主干狭窄；弥漫性病变，长度＞2 cm；过度成角病变或病变过于近端；狭窄或近端高度钙化；不能保护主要侧支；血管或病变部位大量血栓；病变阻碍支架成功附着；预期需要旋切或其他动脉板块切除设施，激光或切割球囊)[6]；5)应用华法林治疗；6)心功能纽约心脏病协会分级(NYHA)Ⅳ级。

2 方法 将受试者随机分为两组，阿托伐他汀组(辉瑞制药有限公司，生产批号：J20120048) 53例，男43例，女10例，年龄(80.1±6.46)岁，20 mg，1次/d，瑞舒伐他汀组(阿斯利康制药有限公司，生产批号：H20060406) 49例，男40例，女9例，年龄(78.82±8.50)岁，10 mg，1次/d，两组均常规服用阿司匹林100 mg，1次/d、氯吡格雷75 mg，1次/d以及其他心内科常规用药。入院前若已服用他汀类药物，则需经过1周的洗脱期，自服用与组别相应降脂药及双联抗血小板药物始7 d后抽血行血栓弹力图检测，应用比浊法行血小板聚集功能测定。对受试者进行3个月随访，随访内容包括主要不良心脏事件(major adverse cardiac events，MACE)(包括心源性猝死、非致死性心梗、支架内血栓形成、支架内再狭窄、再发心绞痛、靶血管血运重建)发生情况及他汀类药物不良反应发生情况[7]。

3 统计学分析 采用SPSS17.0统计软件进行数据分析，计量资料以表示，对数据进行正态性及方差齐性检验，采用成组t检验；计数资料以百分比(%)表示，组间比较应用χ2检验；P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

1 两组基线资料比较 两组年龄、性别、体质量指数(body mass index，BMI)、高血压、糖尿病、高脂血症、吸烟史、饮酒史、血肌酐(creatinine，Cr)、肌酐清除率(creatinine clearance，Ccr)、总胆固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triglyceride，TG)、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein，HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein，LDL-C)、丙氨酸氨基转移酶(alanine transferase，ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(aspartate transferase，AST)差异均无统计学意义。见表1。

2 两组血栓弹力图ADP抑制率、血小板聚集功能比较 两组氯吡格雷抗血小板活性差异无统计学意义。见表2。

3 两组MACE发生率比较 两组MACE发生率差异无统计学意义。见表3。

表1 两组急性冠状动脉综合征患者临床基线资料比较Tab. 1 Clinical data about ACS patients

表2 两组ADP抑制率、血小板聚集功能比较Tab. 2 Comparison of platelet inhibition ratio induced by ADP and platelet aggregation function between two groups

表3 两组MACE发生率比较Tab. 3 Comparison of MACE rate between two groups (n, %)

4 两组他汀类不良反应发生率比较 随访3个月内阿托伐他汀组0例、瑞舒伐他汀组1例ALT≥4倍上限值，经停用他汀及给予保肝药物治疗后ALT恢复正常，差异无统计学意义。3个月内两组中无肌酸激酶≥5倍上限值者，无头晕、头痛、骨骼肌疼痛等病例。两组不良反应发生率差异无统计学意义。

讨 论

在急性冠状动脉综合征患者治疗过程中，抗血小板药物与他汀类降脂药联合应用是常规治疗方法。氯吡格雷是一种经典的抗血小板药物，需要生物转化才能发挥抗血小板活性的作用，主要经由药物代谢酶CYP2C19、CYP1A2、CYP3A4、CYP2B6、CYP3A5、CYP2C9代谢[8-10]，故与多种药物产生相互作用[11-12]，如西立伐他汀、阿托伐他汀、瑞格列奈、奥美拉唑、氟西汀、钙通道阻滞剂、磺脲类等。

阿托伐他汀主要经由CYP3A4代谢，与氯吡格雷合用，理论上可能会对肝CYP450酶产生竞争性抑制，从而导致氯吡格雷生成抗血小板聚集的活性代谢产物减少。而瑞舒伐他汀是一种相对较新型的他汀类药物，且是细胞色素P450代谢的弱底物，参与其代谢的主要酶是CYP2C9，对氯吡格雷代谢途径影响不大，故瑞舒伐他汀与氯吡格雷合用，对抗血小板活性几乎没有影响。

国内耿彦平等[13-15]研究发现，氯吡格雷与他汀类药物联合应用时，患者血小板聚集率较联用前明显降低，但阿托伐他汀与瑞舒伐他汀短期内对氯吡格雷抗血小板活性无明显影响。国外Park等[16-19]研究均表明，经与不经CYP3A4代谢的他汀均对氯吡格雷抗血小板活性无明显影响。

本研究显示，在高龄患者中，短期内阿托伐他汀与瑞舒伐他汀对氯吡格雷抗血小板活性无明显影响。本文的局限性：一方面由于老年人存在多病性及多药性等特点，干扰因素较多；另一方面为样本量较少，随访时间较短，有待于大规模的临床试验进行研究。

1 Amsterdam EA， Wenger NK， Brindis RG， et al. 2014 AHA/ACC guideline for the management of patients with non-ST-elevation acute coronary syndromes： a report of the American College of Cardiology/ American Heart Association Task Force on Practice Guidelines［J］. Circulation， 2014， 130（25）： e344-e426.

2 Pelliccia F， Rosano G， Marazzi G， et al. Pharmacodynamic effects of atorvastatin versus rosuvastatin in coronary artery disease patients with normal platelet reactivity while on dual antiplatelet therapy--the PEARL randomized cross-over study［J］. Eur J Pharmacol， 2014，725： 18-22.

3 Suh JW， Cha MJ， Lee SP， et al. Relationship between statin type and responsiveness to clopidogrel in patients treated with percutaneous coronary intervention： a subgroup analysis of the CILON-T trial［J］. J Atheroscler Thromb， 2014， 21（2）： 140-150.

4 Sen HM， Silan F， Silan C， et al. Effects of CYP2C19 and P2Y12 Gene Polymorphisms on Clinical Results of Patients Using Clopidogrel after Acute Ischemic Cerebrovascular Disease［J］. Balkan J Med Genet， 2015， 17（2）：37-41.

5 彭华，程泽能．细胞色素P450-3A4相关的药物相互作用［J］.中国临床药理学杂志，2001，17（5）：379-385．

6 Dehmer GJ， Blankenship JC， Cilingiroglu M， et al. SCAI/ACC/AHA expert consensus document： 2014 update on percutaneous coronary intervention without On-Site surgical backup［J］. Circulation，2014， 129（24）： 2610-2626.

7 Cutlip DE， Windecker S， Mehran R， et al. Clinical end points in coronary stent trials： a case for standardized definitions［J］. Circulation， 2007， 115（17）： 2344-2351.

8 Jiang XL， Samant S， Lesko LJ， et al. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of clopidogrel［J］. Clin Pharmacokinet， 2015，54（2）： 147-166.

9 Mega JL， Simon T. Pharmacology of antithrombotic drugs： an assessment of oral antiplatelet and anticoagulant treatments［J］. Lancet， 2015， 386（9990）： 281-291.

10 Clarke TA， Waskell LA. The metabolism of clopidogrel is catalyzed by human cytochrome P450 3A and is inhibited by atorvastatin［J］. Drug Metab Dispos， 2003， 31（1）： 53-59.

11 Wang ZY， Chen M， Zhu LL， et al. Pharmacokinetic drug interactions with clopidogrel： updated review and risk management in combination therapy［J］. Ther Clin Risk Manag， 2015， 11： 449-467.

12 李献玉，郝少君．氯吡格雷药物相互作用研究进展［J］.中国医院药学杂志，2011，31（13）：1123-1127．

13 耿彦平，谢瑞芹，崔炜，等．瑞舒伐他汀和阿托伐他汀对氯吡格雷抗血小板活性的影响［J］.中华老年心脑血管病杂志，2011，13（1）：27-29．

14 许炯强，张文，牛冬静，等．阿托伐他汀与瑞舒伐他汀分别联合波立维治疗不稳定型心绞痛的疗效观察［J］.临床合理用药杂志，2014，17（28）：1-2．

15 王燕慧，张灏，孟晓冬，等．抗血小板治疗后再联用阿托伐他汀对代谢的影响和药物相互作用研究［J］ .中国临床药理学杂志，2013，29（11）：807-809．

16 Park Y， Jeong YH， Tantry US， et al. Accelerated platelet inhibition by switching from atorvastatin to a non-CYP3A4-metabolized statin in patients with high platelet reactivity （ACCEL-STATIN） study［J］. Eur Heart J， 2012， 33（17）： 2151-2162.

17 Zahno A， Brecht K， Bodmer M， et al. Effects of drug interactions on biotransformation and antiplatelet effect of clopidogrel in vitro［J］. Br J Pharmacol， 2010， 161（2）： 393-404.

18 Riondino S， Petrini N， Donato L， et al. Effects of rosuvastatin on platelet inhibition by clopidogrel in cardiovascular patients［J］. J Thromb Thrombolysis， 2009， 28（2）： 151-155.

19 Malmström RE， Ostergren J， Jørgensen L， et al. Influence of statin treatment on platelet inhibition by clopidogrel - a randomized comparison of rosuvastatin， atorvastatin and simvastatin co-treatment［J］. J Intern Med， 2009， 266（5）：457-466.

Effects of atorvastatin and rosuvastatin on antiplatelet activity of clopidogrel in elderly patients with acute coronary syndrome

YANG Meiyan1, HAN Bo2, TIAN Liuyang3, XU Yong1, XU Jing1, QIANG Yuwei1
1Department of Cardiology, Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China;2Department of Neurology, Beijing Changping Hospital, Beijing 102200, China;3Department of Cardiology, Nankai University, Tianjin 300071, China

XU Yong． Email: yongxu301@163．com

ObjectiveTo compare the effects of atorvastatin and rosuvastatin on antiplatelet activity of clopidogrel in elderly patients with acute coronary syndrome (ACS)．MethodsFrom April 2014 to February 2015, 102 hospitalized elderly patients with acute coronary syndrome were assessed, the patients were randomly divided into atorvastatin 20 mg/d treatment group (n=53) and rosuvastatin 10 mg/d treatment group (n=49)． They all received anti-platelet treatment including aspirin (100 mg/d) and clopidogrel (75 mg/d) for one week, platelet aggregation and thrombelastogram were measured． All patients were followed up for 3 months, and major adverse cardiac events (MACE) rate and adverse drug reaction between the two groups were compared．ResultsThere were no statistical differences in platelet inhibition ratio induced by ADP (58．75±25．87 vs 60．88±31．42)%, platelet aggregation function (31．86±19．81 vs 24．87±19．20)%, MACE rate and adverse drug reaction between two groups (P＞0．05)．ConclusionNeither atorvastatin nor rosuvastatin attenuates the anti-platelet effects of clopidogrel during co-medication for elderly patients with acute coronary syndrome．

atorvastatin; rosuvastatin; clopidogrel; acute coronary syndrome

R 541.4

A

2095-5227(2015)12-1208-03

10.3969/j.issn.2095-5227.2015.12.013

时间：2015-08-28 09:52

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3275.R.20150828.0952.004.html

2015-06-08

杨美艳，女，在读硕士。Email: ymyazaz@126.com

徐勇，男，博士，主任医师，教授，博士生导师。Email: yongxu301@163.com