273例肌酸激酶增高的内分泌疾病病因构成分析

哈 斯，郭玲玲,2，谷伟军，窦京涛，杨国庆，金 楠，陈 康，杜 锦，臧 丽，杨丽娟，郭清华，巴建明，吕朝晖，母义明

1解放军总医院 内分泌科，北京 100853；2首都医科大学电力教学医院，北京 100073

临床研究论著

273例肌酸激酶增高的内分泌疾病病因构成分析

哈 斯1，郭玲玲1,2，谷伟军1，窦京涛1，杨国庆1，金 楠1，陈 康1，杜 锦1，臧 丽1，杨丽娟1，郭清华1，巴建明1，吕朝晖1，母义明1

1解放军总医院 内分泌科，北京 100853；2首都医科大学电力教学医院，北京 100073

目的总结住院内分泌疾病患者肌酸激酶升高的程度和症状，分析内分泌疾病肌酸激酶升高病因构成和特点。方法收集2008年1月1日- 2014年1月1日解放军总医院肌酸激酶增高的内分泌科住院患者的临床资料，包括性别、年龄、临床诊断、激酶升高程度，相关症状等并进行病因构成及临床特点分析。结果肌酸激酶明显增高的内分泌疾病病因构成比由高到低顺序：糖尿病未合并急性并发症(33.7%，其中合并糖尿病肾病15%)，低血钾性疾病(20.5%)，垂体前叶功能减退(16.5%)，糖尿病合并急性并发症(12.5%，酮症酸中毒为主)，原发性甲状腺功能减退(7.0%)，甲状旁腺功能减退(5.9%)，其他(4%)；35.5%患者有轻微神经肌肉症状，有症状者肌酸激酶较对照组增高(P=0.000)；97.1%患者预后良好。结论对于住院内分泌疾病患者，糖尿病肾病及糖尿病酮症酸中毒是糖尿病患者肌酸激酶增高最常见原因，非糖尿病患者有低血钾性疾病、垂体前叶功能减退、原发甲状腺功能减退症、甲状旁腺功能减退症时肌酸激酶增高发生率较高。多数患者无典型神经肌肉症状，预后良好。

肌酸激酶；内分泌疾病；糖尿病；甲状腺

肌酸激酶(creatine kinase，CK)是催化肌酸与三磷酸腺苷之间高能磷酸键可逆性转移的重要激酶，主要存在于骨骼肌、心肌、脑组织[1]。血清中检测到的肌酸激酶95%为肌型，心肌型不到5%，脑型极微量[2]。CK增高常见于心肌梗死，代谢性或炎性肌病以及横纹肌溶解等多种疾病，多种内分泌疾病亦会出现CK明显增高，容易导致误诊。目前尚无肌酸激酶增高的内分泌疾病病因构成相关报道，本研究对肌酸激酶明显增高的内分泌科住院患者的临床资料进行病因构成和临床特点分析，以期指导临床诊治。

资料和方法

1 资料来源 解放军总医院2008年1月1日-2014年1月1日内分泌科住院患者273例，其中男性197例，女性76例。肌酸激酶升高定义采用2010年欧洲神经病学联盟建议标准：实验室正常参考范围的1.5倍[2]，我院实验室肌酸激酶参考范围上限为200 U/L，故本研究CK增高病例纳入标准为CK≥300 U/L。按时间顺序连续入选符合此标准的内分泌科住院患者。

2 方法 1)疾病构成分析；2)对肌酸激酶增高患者临床特点进行分析；3)以伴与不伴神经肌肉症状分组，对两组肌酸激酶水平、原发病预后等进行比较；4)肌酸激酶升高程度根据以往文献报道划分：较正常升高5倍以内为轻度，6 ～ 10倍为中度，10倍以上为重度[1]；5)预后不良定义为持续昏迷状态或死亡。病情急、重分别定义为原发病起病急骤，有意识改变甚至昏迷的严重临床表现。

3 统计学方法 数据运用SPSS19.0进行统计分析。计量资料以以及中位数表示，计数资料以百分率表示，计量资料采用t检验，不符合正态分布资料采用秩和检验，计数资料用χ2检验。

结 果

1 一般情况及疾病构成比 患者平均年龄(44.2± 18.6)岁，其中男性占71.2%；糖尿病未合并急性并发症33.7%(其中合并糖尿病肾病15%)，糖尿病合并急性并发症12.5%，低血钾性疾病20.5%，垂体前叶功能减退16.5%，原发性甲状腺功能减退7.0%，甲状旁腺功能减退5.9%，其他4%(胰岛细胞瘤，抗利尿激素不适当分泌综合征，甲亢不伴周期性麻痹)。见表1。

2 临床表现 35.5%患者有神经肌肉症状，最常见为下肢乏力(26%)，其次为软瘫、抽搐以及肌痛。下肢乏力以及软瘫最常见于以低血钾为特点的疾病，抽搐最常见于甲状旁腺功能减退症以及胰岛细胞瘤。原发病病情重，持续昏迷或死亡主要见于糖尿病合并急性并发症者(表2)。伴有神经肌肉症状组与对照组比较起病急，肌酸激酶水平高，但预后两组无差异。见表3。

3 激酶升高程度 80.6%的患者肌酸激酶轻度升高，8.1%患者肌酸激酶重度升高，低血钾性内分泌疾病肌酸激酶重度升高发生率为12.7%，甲状旁腺功能减退症为12.5%，糖尿病合并急性并发症为11.8%。见表4。

4 激酶和化验指标相关性 在甲状腺功能减退症(原发以及继发性)FT3与肌酸激酶负相关。

表1 肌酸激酶增高的内分泌疾病病因构成Tab. 1 Endocrine diseases contributing to the rising of CK

表2 肌酸激酶增高疾病的临床表现Tab. 2 Clinical manifestation of diseases with rising CK (n, %)

表3 伴与不伴神经肌肉症状者肌酸激酶升高程度及其他临床特点比较Tab. 3 Comparison between endocrine disease with or without neuromuscular symptoms (n, %)

表4 各内分泌疾病肌酸激酶升高水平Tab. 4 Comparison of CK levels for different endocrine diseases

讨 论

肌酸激酶是含量最丰富的肌肉特异性酶。其增高说明骨骼肌纤维膜完整性受到破坏，国内尚无较全面的肌酸激酶升高的内分泌疾病报道，国外一项37例内分泌性肌病的病因分析发现病因构成由高至低顺序为甲状腺功能异常、维生素D缺乏、肾上腺功能异常、甲状旁腺疾病、垂体功能异常[3]。本研究中糖尿病患者肌酸激酶升高最常见于糖尿病肾病以及糖尿病合并急性并发症(酸中毒或高渗状态)。而以非糖尿病就诊的患者构成比由高至低为低血钾性疾病(周期性麻痹，原发性醛固酮增多症为主)、垂体前叶功能减退、原发性甲状腺功能减退症、甲状旁腺功能减退症及其他疾病。

欧洲神经病学联盟诊断定义无症状或症状轻微的高CK血症为不伴有肌病的客观体征或仅有非特异的、模糊的神经肌肉症状，如容易疲劳、抽筋、或僵直，而典型的神经肌肉症状是指肌肉强直，假性肌肥大，肌肉萎缩等[2]。本研究发现激酶增高的内分泌疾病患者中35.5%伴有非特异的神经肌病的症状，其中最常见的症状为下肢乏力，其次为软瘫、抽搐、肌肉疼痛。

本研究发现80.6%患者肌酸激酶轻度升高；糖尿病合并急性并发症肌酸激酶中重度升高发生率最高，为29.4%；其次为低血钾性疾病以及甲状旁腺功能减退症，肌酸激酶中重度升高比率分别为29.1%和25%。糖尿病是内分泌科最常见疾病，在本研究中肌酸激酶增高46.2%见于糖尿病患者。在糖尿病合并急性并发症时，酸中毒对骨骼肌细胞的直接损伤，脱水、休克导致骨骼肌缺血，血浆渗透压改变导致骨骼肌细胞内外渗透压不平衡引起的细胞损伤等均可引起肌酸激酶释放入血液[4]。5例不良预后(1例昏迷，4例死亡)患者肌酸激酶均为中重度升高。在未合并急性并发症的住院糖尿病患者中89.1%肌酸激酶升高为轻度，肌酸激酶增高以糖尿病肾病患者最多见。一项323例的临床研究也发现肌酸激酶与糖尿病肾病以及糖化血红蛋白正相关[5]。此外服用他汀类降血脂药物，剧烈运动也是导致肌酸激酶增高常见原因。本研究中5.9%患者肌酸激酶增高与服用降血脂药物有关。

以非糖尿病就诊的肌酸激酶增高患者中，26.5%为甲状腺功能减退(原发或继发)，以往研究发现甲状腺功能减退症可以导致假性肌肥大[6]，肌组织间隙严重水肿[7]，肌酸激酶增高与甲状腺功能相关[8]，甲状腺激素低下时糖酵解和氧化磷酸化水平降低，三磷酸腺苷下降，CK堆积并从细胞内溢出，同时肌酸激酶清除下降也是导致CK升高的重要原因[9]。本研究中肌酸激酶与FT3负相关，与以往研究结果一致[10]。26.3%的原发性甲状腺功能减退症患者有轻微的不典型神经肌肉症状。

低血钾性疾病、甲状旁腺功能减退症、抗利尿激素不适当分泌综合征(syndrome of inappropriateantidiuretic hormone secretion，SIADH)以及部分垂体前叶功能减退症均与低血钾、低血钙、低血钠等离子异常有关。低血钾、低血钙均可以引起肌肉细胞膜通透性增加，细胞内酶外溢[11-13]。以往研究发现血钾、血钙与肌酸激酶负相关[14-16]。而低血钠导致的肌酸激酶增高在SIADH、垂体前叶功能减退患者中均有过报道[17-18]。由于本研究中大部分患者住院时已经进行过补钾或补钙以及平衡电解质治疗，故无法评估低血钾或其他电解质异常与肌酸激酶的关系。本研究中上述与离子异常有关的疾病在以非糖尿病就诊的患者中占68.7%，而一种疾病导致的肌酸激酶增高的原因并非单一。在甲状旁腺功能减退症患者除中低血钙外，抽搐发生率较高(93.8%)，抽搐时肌纤维产生的牵拉使细胞膜通透性增高，同时抽搐时肌肉缺氧、乳酸增多、三磷酸腺苷水平降低等均促使酶释放入血[12]。而在垂体前叶功能减退患者中，导致肌酸激酶增高的触发因素除甲状腺功能减退外，还有低血钾、低血钠的作用。

综上所述，导致肌酸激酶增高的内分泌疾病在糖尿病患者中最常见的是糖尿病肾病以及合并糖尿病急性并发症。而以非糖尿病患者有低血钾性疾病、垂体前叶、甲状腺功能减退、甲状旁腺功能减退症时肌酸激酶增高发生率较高。其中离子异常与甲状腺功能低下是导致非糖尿病患者肌酸激酶增高的主要原因，但导致肌酸激酶增高的原因在某一疾病中可以有多种。大多数内分泌疾病引起的肌酸激酶增高无典型神经肌肉症状，肌酸激酶升高多为轻度，预后较好。但对于糖尿病急性并发症病情较重合并肌酸激酶中重度升高时，可能出现不良预后。由于本研究未纳入门诊就诊者，故对引起肌酸激酶升高的内分泌疾病的病因构成分析会有一定局限性。

1 沈定国．周期性麻痹诊断治疗中的几个问题［J］.中华神经科杂志，2004，37（3）：193-195．

2 李海峰，焉传祝．欧洲神经病学联盟关于无症状性或轻微症状高肌酸激酶血症的诊断指南［J］.中国神经免疫学和神经病学杂志，2011，18（2）：139-140．

3 Sharma V， Borah P， Basumatary LJ， et al. Myopathies of endocrine disorders： A prospective clinical and biochemical study［J］. Ann Indian Acad Neurol， 2014， 17（3）： 298-302.

4 Koul PB， Sussmane JB. Metabolic hyperglycemic emergencies with acute pancreatitis in a child with known insulin-dependent diabetes mellitus［J］. Eur J Emerg Med， 2005， 12（6）： 309-311.

5 杨治芳，汤佳珍，刘建英，等．老年2型糖尿病患者肌酸激酶与微血管病变的相关性［J］.中国老年学杂志，2010，30（21）：3088-3089．

6 Serranti D， Indolfi G， Bartolini E， et al. Raised serum aminotransferase levels and muscle pseudohypertrophy caused by hypothyroidism［J］. J Pediatr Gastroenterol Nutr， 2013， 56（6）：e48-e49.

7 郭菲， 戴晨琳， 朱铁虹， 等. 伴肌酸激酶升高、垂体增大的原发性甲状腺功能减退症的临诊应对［J］. 中华内分泌代谢杂志，2012， 28（9）： 761-764.

8 Mcgrowder DA， Fraser YP， Gordon L， et al. Serum creatine kinase and lactate dehydrogenase activities in patients with thyroid disorders［J］. Niger J Clin Pract， 2012， 14（4）： 454-459.

9 郑凯，罗易宁，易维，等．老年人甲状腺功能减退性肌病一例［J］.中华老年医学杂志，2014，33（9）：1029-1031．

10 陈适， 连小兰， 秦岩， 等. 原发性甲状腺功能减退症患者的血清肌酐水平和影响因素［A］. 中华医学会第九次全国内分泌学学术会议论文集［C］. 2010.

11 De Keyser J， Smitz J， Malfait R， et al. Rhabdomyolysis in hypokalaemic periodic paralysis： a Clue to the mechanism that terminates the paralytic attack?［J］. J Neurol， 1987， 234（2）：119-121.

12 Streffer C， Williamson DH. The effect of calcium ions on the leakage of protein and enzymes from rat-liver slices［J］. Biochem J， 1965，95： 552-560.

13 Hower J， Struck H， Tackmann W， et al. Myopathy and elevated serum enzymes in a case of hypoparathyroidism［J］. Z Kinderheilkd， 1974， 116（3）： 193-196.

14 唐湘祁，张贺，张海南，等．低钾型周期性麻痹的血清肌酶学改变［J］.临床神经病学杂志，2004，17（2）：127-128．

15 Dai CL， Dai C， Sun ZJ， et al. Elevated muscle enzymes and muscle biopsy in idiopathic hypoparathyroidism patients［J］. J Endocrinol Invest， 2012， 35（3）： 286-289.

16 吴文迅，任晓燕，翟晨光．甲状旁腺功能减退症伴肌酶改变41例临床分析［J］.中华医学杂志，2013，93（2）：135-137．

17 Soresi M， Brunori G， Citarrella R， et al. Late-onset Sheehan’s syndrome presenting with rhabdomyolysis and hyponatremia： a case report［J］. J Med Case Rep， 2013， 7： 227.

18 Sasaki M， Yuzawa M， Saito T， et al. Clinical and laboratory features of hyponatremia-induced myopathy［J］. Clin Exp Nephrol， 2007，11（4）： 283-286.

Clinical characteristics of endocrine diseases with increased creatine kinase

HA Si1, GUO Lingling1,2, GU Weijun1, DOU Jingtao1, YANG Guoqing1, JIN Nan1, CHEN Kang1, DU Jin1, ZANG Li1, YANG Lijuan1, GUO Qinghua1, BA Jianming1, LYU Zhaohui1, MU Yiming1
1Department of Endocrinology, Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China;2Electric Power Teaching Hospital of Capital Medical University, Beijing 100073, China

GU Weijun． Email: guweijun301@163．com

ObjectiveTo analyze the different reasons and characters which cause the increase of creatine kinase (CK) in patients with endocrine disease．MethodsClinical data about 273 cases characterized as high CK from January 1, 2008 to January 1, 2014, including gender, age, diagnosis, CK level and relevant symptoms, were analyzed．ResultsThe percentage of endocrine reasons which caused CK increase were listed below from high to low: diabetes without acute complication (33．7%) (diabetes with kidney disease accounting for 15%), hypokalemia related diseases (20．5%), function decrease in the frontier lobe of pituitary (16．5%), diabetes with acute complication (12．5%) (most patients had ketoacidosis), primary hypothyroidism (7．0%), hypoparathyroidism (5．9%), others (4%)． Patients had mild neural muscle symptoms accounting for 35．5%, and they showed higher CK level compared to the control group (P=0．000)． 97．1% of patients were cured without adverse outcomes．ConclusionFor hospitalized patients with endocrine disease, the most common reasons which cause high CK in diabetes are diabetes kidney disease or diabetic ketoacidosis (DKA)． Patients without diabetes show higher rate in the presence of hypokalemia related diseases, anterior hypopituitarism and primary hypothyroidism, hypoparathyroidism． Most patients have no typical neural muscle symptoms and show good prognosis．

creatine kinase; endocrine disease; diabetes mellitus; thyroid

R 58

A

2095-5227(2015)12-1165-04

10.3969/j.issn.2095-5227.2015.12.001

时间：2015-11-11 08:02:14

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3275.R.20151111.0802.002.html

2015-05-14

北京市自然科学基金资助项目(7142146)

Supported by the Beijing Natural Science Foundation of China (7142146)作者简介：哈斯，女，硕士。Email: endocrinohasi@hotmail.com；共同

郭玲玲，女，在职博士，主治医师。Email: 1626519889@ qq.com

谷伟军，女，副主任医师，副教授，硕士生导师。Email: guweijun301@163.com