碘-125粒子支架治疗消化系统腔内恶性梗阻的发展及展望

李浏博，茅爱武

(上海市同仁医院介入诊疗中心，上海 200050)

腔内支架植入技术已广泛应用于消化系统恶性狭窄方面。但支架植入后由于各种原因引起管腔再狭窄是一个亟待解决的课题，而腔内支架联合放射粒子植入内放疗是解决管腔再狭窄问题有效途径之一。碘-125是近距离放射的一种放射性核素，其广泛用于前列腺癌、头颈部恶性肿瘤、乳腺癌、以及肝、肺等恶性肿瘤的治疗［1］。碘-125粒子具有半衰期较长，辐射能量低，相对生物效应高，易于运输和防护等优点，使其成为近年来应用最多的放射性核素之一。其组织内穿透距离短，绝大部分的辐射能量在距离lOmm内被吸收，具有良好的适形性和安全性，其γ射线直接破坏肿瘤细胞核的DNA双链，引起肿瘤细胞的死亡，较长的半衰期的持续照射在杀死肿瘤细胞的同时促进其凋亡;另外射线可使体内水分生变成自由基间接作用于组织，促进细胞凋亡坏死。碘-125粒子联合支架腔内放射治疗特别是碘-125粒子放射性支架植入成为治疗各类恶性狭窄的新手段，本文就其发展结合国内外文献进行综述。

1 消化道恶性梗阻的治疗

中晚期食管癌常合并食管狭窄，患者进食梗阻明显，特别是放疗后患者，食管壁组织受到破坏，引起瘢痕组织增生，血管脆性增加，食道狭窄严重，治疗困难，严重影响患者生活质量及生存期的重要因素，若狭窄伴有纵隔或气管瘘更是直接威胁患者的生命。置入食管支架可改善患者的身体状况，提高生活质量，为进一步治疗创造条件。近来食管腔内支架在临床上得到越来越广泛的应用，但是支架植入后虽短期内减轻食管狭窄的程度，却无法有效抑制肿瘤进展，因此支架植入后食道再次狭窄较为常见，再狭窄率达高达33%［2］。食道再狭窄解决方法通常为:分次球囊扩张、支架二次植入、支架植入术后放化疗等，但以上方法反复多次治疗不仅严重影响患者生活质量，且无法有效控制肿瘤浸润，因此抑制肿瘤组织生长才是根本。随着碘-125粒子广泛应用于实体肿瘤植入短距放射治疗，有学者尝试设计碘-125粒子支架行腔内植入治疗食管恶性狭窄［3，4］。郭合金等将设计的携带碘-125放射性粒子支架植入动物食管内［5］发现实验组动物食道上皮组织增生、食道粘膜及粘膜下层出现无菌性炎症，且无明显并发症发生，之后Ⅲ期临床试验［3］中粒子支架组中位生存期平均177d，大于普通支架组 147d(p=0.0046)。且两组支架并发症无统计学差异。另有报道国内学者应用碘-125镀膜支架治疗食管恶性狭窄，使吞咽困难明显缓解［4］。以上实验均证明了碘-125联合支架内照射治疗可控制肿瘤进展，延长患者生存期。然而有研究表明碘-125粒子支架治疗腺癌效果较鳞癌差［6］。因此针对食管腺癌的治疗是否需同时联合化疗等，需进一步研究。另外根据食管癌TNM分期，ⅡB期～ⅢC期食管癌患者均伴有淋巴结转移。常规外放疗对伴有淋巴结转移患者应行淋巴结照射。甚至有学者认为食管癌切除术后预防性食管周围淋巴结照射，可以减少淋巴结转移机率［7］。以上都表明淋巴结放射治疗的重要性。因此针对淋巴结转移的患者是否在粒子支架植入的同时治疗转移的淋巴结，需进一步临床研究。另外有报道将碘-125粒子支架应用于结肠恶性狭窄，一定程度缓解肠道梗阻症状［8］。但报道较少，需进一步临床研究证实其作用。

2 胆管恶性梗阻性黄疸的治疗

胆管癌、胆囊癌、胰腺癌、壶腹癌和肝门部转移癌、或转移淋巴结等压迫或侵润胆总管引起胆道恶性梗阻性黄疸。大部分恶性胆道梗阻在确诊时已经失去手术机会。胆道支架置入因其减黄效果肯定，创伤小等特点，并且能将淤积的胆汁引流入肠道，避免水分及消化液的流失，逐渐成为非手术治疗恶性梗阻性黄疸的首选方法［9］。然而胆道支架对肿瘤本身的发展进程无任何治疗作用，支架平均通畅时间较短。肿瘤组织向支架内部浸润性生长是支架再狭窄的重要原因，因此如何积极控制肿瘤生长成为提高疗效的关键。陈颐等报道于支架植入术后常规联合动脉化疗灌注或动脉化疗灌注+栓塞治疗，控制支架再狭窄使生存期延长到17.7个月［10］。另外有学者认为放疗效果更佳。随着腔内放射治疗的研究，国内外学者开始尝试将其应用于胆道恶性梗阻的治疗。例如有研究应用Ir-192行胆道腔内放射治疗患者生存期有效延长，但是此放疗时间仍然是不连续的，导致治疗间隙期肿瘤细胞的大量繁殖常使病变难以彻底控制，导致治疗失败。Won J H将Ho-166镀膜支架植入犬胆总管内［11］，进而解决了放射治疗不连续问题，实验中动物胆总管出现粘膜纤维化并且内皮增生受到抑制，但未引起穿孔等严重并发症。因此放射性核素支架内放射治疗是安全的。由于碘-125放射低能γ射线，对肿瘤杀灭效果更优越且在国内广泛应用，国内外学者也将其应用到胆道的内放疗。有前瞻性临床RCT研究表明［12］，实验组中位生存期7.4个月明显高于对照组2.5个月;实验组术后 3、6、12 月生存率分别为:91.7%、58.3%、8.3%，且术后无严重并发症。证明了胆道碘-125粒子支架植入的安全性与有效性。但是胰头癌，胆总管癌等是乏血供肿瘤［13］，化疗栓塞效果欠佳，但是对放射治疗中度敏感［14］，放射性支架效果较佳，相反原发性肝癌等属于富血供肿瘤，TACE效果好，因此HCC等富血供肿瘤引起的胆总管恶性狭窄，在放射性支架植入的基础上联合针对原发病灶的化疗栓塞可能会取得更好的效果。因此针对富血供肿瘤引起的恶性梗阻性黄疸或已存在血源性转移的患者是否需要相应的联合治疗需要进一步研究。

3 胰管恶性梗阻的治疗

胰腺癌是一种常见的恶性肿瘤，每年导致全美227000死亡［15］。1年内死亡率达80%，转移患者的中位生存时间3～6个月，预后极差。大多数发现时经确诊后手术机率已不大，根除性手术切除率不到20%，在发现时约有35%的患者已有门脉或肠系膜静脉受累，手术难度极高。另外胰腺周围解剖结构复杂，手术难度大。胰腺癌对放、化疗均不敏感，5年生存率极低预后不良。胰腺癌特别是胰头癌往往伴有胰管和胆总管的梗阻，引起梗阻性疼痛与消化功能障碍，影响患者生存质量、缩短患者生存期。胰管阻塞，梗阻远端胰管扩张，胰管内压力增大，使残余胰腺组织微循环障碍、缺血，是引起胰腺癌疼痛的重要因素之一［16］。所以开通胰管，引流胰液，恢复胰腺组织微循环，防止胰腺缺血具有重要的临床意义。应用支架解决胰管梗阻在临床上广泛应用。但是支架仅起到缓解症状的作用，控制癌细胞生长才是至关重要的。碘-125粒子作为内放疗直接植入胰腺肿瘤可使胰腺癌乏氧细胞放射防护性降低，胰腺癌乏氧细胞再氧和［22］。其释放的γ射线等有效覆盖肿瘤及亚肿瘤区域持续放疗，同时由于有效治疗半径较短对周围肠道，血管，器官影响较小，其植入后对癌性疼痛有较好的缓解效果，减轻肿瘤负荷，使肿瘤缩小，为进一步手术治疗提供条件。为了畅通阻塞的胰管并且控制胰腺肿瘤的生长，国内学者经内镜将自制碘-125粒子支架植入动物胰管［18］，胰管周围组织出现坏死纤维化，但未发生明显副反应，证明了碘-125粒子支架胰管植入的可行性。为了进一步证实其安全性，临床前瞻性研究［19］发现72.7%的放射性支架组患者2个月病情无明显进展，患者中位生存期150d，且无明显并发症出现。因此胰管支架联合碘-125粒子内放射治疗壶腹部胰腺癌是有效的。但是胰腺癌的治疗需多学科协作，放射性支架内放射治疗的同时应注意联合其他治疗方式。ECOG 4201临床实验报道的三维适形放射治疗联合吉西他滨治疗局部晚期胰腺癌，使患者中位生存期提高到11个月，一年生存率提高到50%，因此吉西他滨在胰腺癌的联合治疗上不容忽视。因此在放射性支架植入的同时，联合吉西他滨等的联合治疗，可能取得更好的疗效但需进一步临床研究。

4 肝癌门脉或腔静脉癌栓的治疗

门静脉癌栓是原发性肝癌晚期的重要生物学行为，是肝癌肝内播散及复发的重要因素，严重影响患者的预后。门脉癌栓可引起肝内转移，门脉高压等，肝癌合并门静脉癌栓者后期肝衰竭多有发生，预后差。合并PVTT的患者肝内动静脉分流概率高［20］，因此TACE效果欠佳。Yamakado首先报道了将支架植入PVTT患者狭窄的门静脉，支架植入后可开通阻塞的门静脉，缓解门脉高压症状，延缓了病情进展，门脉支架开始广泛应用于门静脉癌栓的治疗。但有报道称通畅期只有4个月，因此支架的物理支撑是不够的，还需联合放化疗。有研究表明3D-CRT联合TACE中位生存期延长到9.0个月，但是三维适形放射治疗也有其局限性:照射时间不连续、持续时间段，受呼吸运动影响大。然而碘-125粒子作为植入性放射核素，持续发射低等射线持续作用于肿瘤细胞，抑制肿瘤细胞有丝分裂，使肿瘤细胞集聚在G2期致使肿瘤细胞因辐射效应受到最大限度的毁灭性杀伤从而有效控制肿瘤细胞的再增殖再修复进而达到治疗的目的。Chuan-Xing，L等报道［21］对26位HCC合并PVTT患者随访18个月，结果发现2月、6月、8月、12月、18月支架通畅率分别为 100%、100%、92.3%、84.6%、80.7%;平均生存时间为8.9个月，随访期间未见明显严重并发症发生。因此碘-125粒子条联合支架植入不仅有效解决了门脉支架植入后再狭窄的问题，而且同样抑制癌栓的生长，延长患者生存时间。但是以上文献报道的研究对象均为门静脉一级分支未尚未闭塞的患者，对于门脉一级血管或者门脉主干闭塞的患者是否有良好疗效或更好的治疗方法尚不明确。

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