结肠非创伤性检查的现状与进展

庄 璐 柏 愚 李兆申

结直肠癌（CRC）是人类较常见的恶性肿瘤之一。据2014年美国的统计资料表明［1－2］，CRC是肿瘤导致死亡的第三大病因，但与过去20年相比，CRC相关的发病率、病死率不断下降，这归功于有效的早期筛查。近年来，中国尤其是农村地区的CRC发病率和病死率却在逐年升高，发病和病死的人数超过美国，平均发病年龄趋向于发达国家，年轻化趋势升高。这可能与中国人生活方式的西化改变（如高脂饮食、缺乏体力锻炼）、参与肿瘤筛查的意识不强、相对较差的医疗卫生资源及资源分布不均等因素相关［3］。

大多数CRC患者诊断时即为晚期，约有15%～25%的患者在确诊时合并肝转移，其中80%以上的肝转移灶无法根治性切除。目前已证实，CRC的筛查有助于早期发现肿瘤，早期检出并切除局限性CRC及其癌前病变（腺瘤样息肉），可有效预防并改善CRC的发生和转归［4］。结直肠的检查方法众多，其中结肠镜检查是目前公认的CRC筛查的金标准，然而由于其有创性，因此参与率相对较低。以粪便、血清、影像学为基础的非创伤性检查对于提高公众的筛查参与率有重大意义［3］。目前国际指南推荐的结肠非创伤性检查可分为粪便潜血试验（FOBT）［包括愈创木脂粪便潜血试验（gFOBT）、免疫化学粪便潜血试验（iFOBT）］、粪便基因试验（sDNA），影像学检查主要有CT结肠成像（CTC）、双对比钡剂灌肠（DCBE）等。gFOBT、iFOBT主要针对检出CRC，而CTC和DCBE可检出CRC及其癌前病变［4］。本文就结肠非创伤性检查方法及其用于CRC筛查的最新研究进展作一综述。

1 FOBT

FOBT是CRC筛查的重要手段之一，能明显降低受检者的CRC相关发病率及病死率。Barton［5］将94 000例患者随访13年的数据进行建模研究，结果显示每年1次FOBT几乎与指南推荐的每10年1次结肠镜检查的效果相当。此外，在10年内每年接受FOBT检查，出现阳性再接受结肠镜检查的受试者比例仅为23%，这说明每年行FOBT筛查可有效减少非必需的结肠镜检次数，同时也可避免受试者接受创伤性检查的不适和并发症。

1.1 gFOBT

gFOBT是最早开展的结肠非创伤性检查方法，其价格低廉、检查方法便捷，已有大规模的随机对照试验及临床研究证实其能降低CRC病死率［6－8］。Shaukat等［6］对gFOBT筛查的平均风险人群进行长达30年的后续随访，发现每年检查1次组可减少32%的CRC病死率，而两年检查1次组可减少22%的CRC病死率，并且男性CRC病死率的降低幅度大于女性；该实验还证明，gFOBT降低CRC病死率的效应可维持至30年后，全因死亡率则不受其影响。因检查的无创性及易接受性高，gFOBT的人群筛查参与率相对较高。Inadomi等［9］的调查研究发现，被推荐结肠镜检查的患者在6个月内只有38%接受了结肠镜检，相比之下，推荐进行gFOBT检查的患者完成率高达67%，而被推荐结肠镜和gFOBT任选其一的患者中有69%选择了gFOBT。然而，研究表明gFOBT对CRC及其癌前病变的敏感度 较 低［10－11］，故 无法通过筛查gFOB来降低CRC的发病率［12］。此外，gFOBT的结果易受食物、药物等多种因素影响，假阳性率相对较高［13］。

1.2 iFOBT

基于iFOBT较高的敏感度和特异度，自2008年起，部分美国机构开始用iFOBT取代gFOBT，欧洲和亚洲部分地区也广泛应用iFOBT作为CRC的早期筛查。Brenner等［11］近年对iFOBT和gFOBT进行比较研究，结果证实定量iFOBT对检出CRC及腺瘤样息肉的敏感度显著高于传统gFOBT，筛查表现更佳，该结果与多项国内外研究结果一致［13－19］。此外，iFOBT 更为实用，受检者只需提供1～2份粪便标本，而检查结果并不受食物或药物的限制。因iFOBT检测自动化的特点，更适用于大样本量的人群普查，据研究统计，iFOBT检查的人群依从性也比gFOBT好［20］。iFOBT筛查参与率显著高于结肠镜检，Quintero等［21］的一项大规模随机对照试验，比较了每2年1次iFOBT和每10年1次结肠镜检的参与率，发现两者的CRC检出率相当，而iFOBT的参与率为34.2%，结肠镜检的参与率仅为24.6%；但对于进展期腺瘤等癌前病变，结肠镜检出率则高于iFOBT2倍。Gupta等［22］对一组缺乏医疗条件的患者发出iFOBT及结肠镜检查邀请，调查结果发现，40.7%的患者更倾向于iFOBT，选择结肠镜检查的只有24.6%。

近期，Lee等［23］的 Meta分析再次验证，iFOBT对于检出CRC有高精确度、高特异度和中等程度的敏感度。此外，当结肠镜检查结果阴性时，提示CRC风险较小，此时联合应用iFOBT的筛查方法或将有效提高患者筛查参与率，从而降低CRC的发生率及病死率。Dinh等［18］使用Archimedes模型对10万人次的平均风险人群进行了为期30年的前瞻性试验，结果显示指南推荐的每10年1次结肠镜检是效率最高的筛查方法，比不作任何筛查可降低76%的CRC发病率，而每年1次iFOBT可降低69%的CRC发病率；模拟结果还表明，50～65岁的人群每年1次iFOBT检查，联合66岁时行1次结肠镜检查可有效降低73%的CRC发病率。Jin等［24］对国内5 104例平均风险受检者进行长达22年的队列研究，也发现gFOBT联合iFOBT及结肠镜检查可显著降低49%的CRC发病率及64%的CRC病死率。Castro等［25］的前瞻性试验提示，iFOBT对于有CRC家族史的高危人群的筛查有较高度的诊断准确性；而Ouakrim等［26］的研究则认为，对于CRC高危人群行iFOBT检查的成本效益较好。

2 sDNA

2008年指南［27］曾将sDNA纳入推荐的筛查手段。不同于之前大规模试验结果显示的sDNA筛查对CRC的敏感度一般、对其癌前病变敏感性较弱［28］，Ahlquist等［29］于2012年提出新一代sDNA，创新地使用防腐缓冲液以确保粪便标本的保存，经过大型病例对照研究验证，该sDNA对于检出早期CRC、全结肠较大的腺瘤样息肉具有高敏感度和特异度。近年，Imperiale等［30］对9 989名受试者行新型的多靶点sDNA筛查试验，包括采用定量分子序列检测KRAS突变、异常NDRG4、BMP3甲基化和β－肌动蛋白，并与iFOBT相比较，该研究提示，在无症状人群中，多靶点sDNA筛查方法较之iFOBT可显著增加对CRC及其癌前病变的敏感度，两者对检出Ⅲ、Ⅳ期CRC的敏感度相似，而sDNA检出早期CRC的敏感度高于iFOBT。然而，sDNA具有较高的假阳性率和较低的特异度，且价格相对昂贵。此外，目前尚缺乏对于sDNA方法的筛查间期、费用、人群依从性、阳性结果的诊断准确性的有效性比较研究［31］，并且缺乏sDNA影响CRC发病率、病死率的临床试验数据，以上各种因素制约了sDNA成为结肠非创伤性检查的重要手段。

3 虚拟结肠镜检查

虚拟结肠镜检查包括CTC、磁共振结肠成像（MRC），是通过CT、MR扫描后，再由计算机重构2维或3维结直肠图像的非创伤性检查，可提高CRC筛查的参与率。此外，虚拟结肠镜检还可帮助发现肠外表现［32］。然而，检查结果阳性的受检者仍须行结肠镜检，且目前尚无研究证明虚拟结肠镜检能有效降低CRC的发病率及病死率，故对于其是否可用作普通人群筛查尚无定论［12］。

3.1 CTC

CTC是一种相对较新的放射学结直肠成像技术。CTC无需麻醉，对老年受检者安全有效［33］。DCBE曾被广泛用于CRC的早期诊断。Halligan等［34］首次进行了对比CTC和DCBE诊断有症状人群的CRC和较大的结直肠息肉（≥10 mm）的随机试验，结果显示CTC以其高敏感度及低漏诊率优于DCBE。此外，根据研究调查，受检者对于CTC舒适度的满意程度和选择倾向性也明显高于DCBE，这可能与DCBE过程中需要更多的体位变化有关［35］。Plumb等［36］的 Meta分析显示，FOBT 阳性后行CTC对于检出≥6 mm的CRC或腺瘤样息肉的敏感度高达88.8%、特异度仅有75.4%。Pickhardt等［37］通过对平均风险人群长达8年的纵向研究发现，CTC还可有效监测小结直肠息肉（1～9 mm）进行性的体积增长，进一步支持CTC可作为平均风险人群的有效随访手段。

对于是否采用CTC作为CRC的常规筛查手段尚存在争议，美国癌症协会（ACS）早癌筛查指南［27］推荐：无症状的平均风险人群应从50岁开始每5年行1次CTC。近期，Kriza等［38］的综述提到，CTC的成本效益比结肠镜高，受检者对于不需要肠道准备的特殊类型CTC的依从性显著高于结肠镜检。但CTC不能完全替代结肠镜检查［39］。故目前认为只有在全结肠镜检失败，或因有严重心肺疾病而无法耐受麻醉的无症状受检者中，CTC才可作为结肠镜检的替代手段［40］。此外，已有指南［41］推荐 CTC可作为有症状提示为CRC患者的检查手段。

3.2 MRC

MRC检查无电离辐射，总体准确性与CTC相当，但其成本效益、检查时长、成像伪影严重等因素制约了MRC的广泛应用［42］。近年一项对13项前瞻性研究的系统评价指出，MRC能够准确检出CRC及较大的结直肠腺瘤样息肉［43］。Graser等［44］的研究也发现，MRC对于检出≥6 mm的CRC及腺瘤样息肉具有较高的敏感度和特异度，明显优于FOBT，但对CRC的敏感性仍低于结肠镜检。MRC的应用价值有待更高质量的大规模临床试验来证实。

4 结肠胶囊内镜

胶囊内镜首次在1997年被用于检查小肠，该方法直观、安全，受检者通过口服内置广角摄像头的胶囊，肠内图像可无线传输到外部接收器内。胶囊内镜不适用于有吞咽困难、胃肠道梗阻的患者，而且存在胶囊嵌顿的风险［45］。目前使用的二代结肠胶囊内镜（CCE－2）的拍摄角度更广，172°的广角能够清晰显示结肠袋下的情况，帧速可提至每秒35张图像。该系统包含的新型数据记录器DR3可实时分析CCE2所拍摄的图像并自动辨别肠黏膜，检出肠黏膜的敏感度及特异度分别为98%、100%［46］。CCE对于≥6 mm的肠道息肉的敏感度提高至84%～89%［47］。此外，Adler等［48］的研究指出，CCE－2是首个实现受检者可在家自查的内镜工具，其可行性高、操作简单，可能将间接提高CRC筛查的依从性。但由于目前CCE检测CRC癌前病变的敏感度及特异度在已发表文献中的研究结论尚不统一［49］，故CCE仅适用于未完成有创性全结肠镜检的受检者。

5 分子标志物

为同时保证检查方法的无创性和有效性，越来越多的研究致力于发现粪便、血液中与CRC相关的遗传和表观遗传标志物。血清标志物的收集比粪便标志物更有优势，因受检者更倾向于提供血液标本。然而，在血液标本中检出CRC相关的改变比在粪便标本中更难［32］。

目前CRC的相关分子标志物众多，已知与CRC样息肉有关的标志物包括KRAS、APC、p53、CEA、M2－PK蛋白，以及甲基化的波形蛋白和血浆中的SEPT9 DNA（mSEPT9）等［50］。近年 Church等［51］首次前瞻性应用血mSEPT9筛查平均风险人群，结果表明该方法能检出一半的无症状CRC患者，其特异度与gFOBT相当，但检出CRC癌前病变的敏感度较低。Chen等［52］系统评价了109种用于筛查CRC的产生抗肿瘤抗原的自身抗体标志物，结果显示结合多种抗肿瘤抗原的检测可显著提高特异度，可能可以成为平均风险人群早筛的有效工具。此外，Giraldez等［53］的研究指出，某些血浆miRNA有望成为CRC的一线非创伤性检查。还有一些研究从CRC特异的代谢组学入手，检测出相关的分子标志物［54－55］。但在将这些标志物广泛应用于平均风险人群的筛查之前，仍需更多的随机对照临床试验研究来证实它们在结肠非创伤性检查中的价值。

6 总结和展望

与其他恶性肿瘤相比，CRC有相对较长的窗口期进行早期筛查和早期切除。目前关于结肠非创伤性检查的方法研究虽然较多，但大部分都未被国际指南认可，需要后续多中心临床研究验证。而中国CRC筛查尚未完全普及，现行的结肠非创伤性检查项目较单一，总体筛查参与率偏低，这可能与普通人群普遍对CRC缺乏预防意识有关，故应注意继续加强对普通人群的健康宣教。此外，虽然有创性结肠镜检仍占据结肠检查的主导地位，但结肠非创伤性检查在早期筛查CRC及其癌前病变等方面均有非常重要的价值，其最大的优势是非创伤性，受检者的痛苦较小。因此，当今的研究热点在于发掘出既可以提高人群依从性，又具有高诊断效能和成本效益竞争力的理想型非创伤性筛查手段，从而提高CRC及其癌前病变的检出率。

1 Siegel R，Desantis C，Jemal A.Colorectal cancer statistics，2014.CA Cancer J Clin，2014，64：104－117.

2 Brenner H，Kloor M，Pox CP.Colorectal caner.Lancet，2014，383：1490－1502.

3 Toward better control of colorectal cancer.Lancet，2014，383：1437.

4 Smith RA，Manassaram－Baptiste D，Brooks D，et al.Cancer screening in the United States，2014：a review of current American Cancer Society guidelines and current issues in cancer screening.CA Cancer J Clin，2014，64：30－51.

5 Barton MK.Fecal occult blood testing remains a valuable screening tool.CA Cancer J Clin，2014，64：3－4.

6 Shaukat A，Mongin SJ，Geisser MS，et al.Long－term mortality after screening for colorectal cancer.N Engl J Med，2013，369：1106－1114.

7 Scholefield JH，Moss SM，Mangham CM，et al.Nottingham trial of faecal occult blood testing for colorectal cancer：a20－year follow－up.Gut，2012，61：1036－1040.

8 Libby G，Brewster DH，Mcclements PL，et al.The impact of population－based faecal occult blood test screening on colorectal cancer mortality：a matched cohort study.Br J Cancer，2012，107：255－259.

9 Inadomi JM，Vijan S，Janz NK，et al.Adherence to colorectal cancer screening：a randomized clinical trial of competing strategies.Arch Intern Med，2012，172：575－582.

10 Tao S，Haug U，Kuhn K，et al.Comparison and combination of blood－based inflammatory markers with faecal occult blood tests for non－invasive colorectal cancer screening.Br J Cancer，2012，106：1424－1430.

11 Brenner H，Tao S.Superior diagnostic performance of faecal immunochemical tests for haemoglobin in a head－to－head comparison with guaiac based faecal occult blood test among 2235 participants of screening colonoscopy.Eur J Cancer，2013，49：3049－3054.

12 Whitlock EP，Lin JS，Liles E，et al.Screening for colorectal cancer：a targeted，updated systematic review for the U.S.Preventive Services Task Force.Ann Intern Med，2008，149：638－658.

13 Lee CS，Ronan L，O′morain C，et al.Screening for colorectal cancer：what fits best？Expert Rev Gastroenterol Hepatol，2012，6：301－312.

14 Chen JG，Cai J，Wu HL，et al.Colorectal cancer screening：comparison of transferrin and immuno fecal occult blood test.World J Gastroenterol，2012，18：2682－2688.

15 宋建忠，覃正国.粪便脱落细胞学与粪隐血试验联合检测在大肠癌筛查中的临床应用.现代诊断与治疗，2012，12：2125－2126.

16 Tao S，Brenner H.Well adjusted qualitative immunochemical faecal occult blood tests could be a promising alternative for inexpensive，high－quality colorectal cancer screening.Eur J Cancer Prev，2013，22：305－310.

17 Chiu HM，Lee YC，Tu CH，et al.Association between early stage colon neoplasms and false－negative results from the fecal immunochemical test.Clin Gastroenterol Hepatol，2013，11：832－838.

18 Dinh T，Ladabaum U，Alperin P，et al.Health benefits and cost－effectiveness of a hybrid screening strategy for colorectal cancer.Clin Gastroenterol Hepatol，2013，11：1158－1166.

19 罗涵青，吴东，李景南，等.连续三次粪便潜血定性检查对结直肠息肉及癌的诊断价值.协和医学杂志，2014，5：148－151.

20 Vart G，Banzi R，Minozzi S.Comparing participation rates between immunochemical and guaiac faecal occult blood tests：a systematic review and meta－analysis.Prev Med，2012，55：87－92.

21 Quintero E，Castells A，Bujanda L，et al.Colonoscopy versus fecal immunochemical testing in colorectal－cancer screening.N Engl J Med，2012，366：697－706.

22 Gupta S， Halm EA， Rockey DC，et al. Comparative effectiveness of fecal immunochemical test outreach，colonoscopy outreach，and usual care for boosting colorectal cancer screening among the underserved：a randomized clinical trial.JAMA Intern Med，2013，173：1725－1732.

23 Lee JK，Liles EG，Bent S，et al. Accuracy of fecal immunochemical tests for colorectal cancer：systematic review and meta－analysis.Ann Intern Med，2014，160：171.

24 Jin P，Wu ZT，Li SR，et al.Colorectal cancer screening with fecal occult blood test：a22－year cohort study.Oncol Lett，2013，6：576－582.

25 Castro I，Cubiella J，Rivera C，et al.Fecal immunochemical test accuracy in familial risk colorectal cancer screening.Int J Cancer，2014，134：367－375.

26 Ouakrim DA，Boussioutas A，Lockett T，et al.Costeffectiveness of family history－based colorectal cancer screening in Australia.BMC Cancer，2014，14：261.

27 Levin B，Lieberman DA，Mcfarland B，et al.Screening and surveillance for the early detection of colorectal cancer and adenomatous polyps，2008：ajoint guideline from the American Cancer Society，the US Multi－Society Task Force on Colorectal Cancer，and the American College of Radiology.CA Cancer J Clin，2008，58：130－160.

28 Ahlquist DA，Sargent DJ，Loprinzi CL，et al.Stool DNA and occult blood testing for screen detection of colorectal neoplasia.Ann Intern Med，2008，149：441－450.

29 Ahlquist DA，Zou H，Domanico M，et al.Next－generation stool DNA test accurately detects colorectal cancer and large adenomas.Gastroenterology，2012，142：248－256.

30 Imperiale TF，Ransohoff DF，Itzkowitz SH，et al.Multitarget stool DNA testing for colorectal－cancer screening.N Engl J Med，2014，370：1287－1297.

31 Robertson DJ，Dominitz JA.Stool DNA and colorectal－cancer screening.N Engl J Med，2014，370：1350－1351.

32 Garborg K，Holme O，Loberg M，et al.Current status of screening for colorectal cancer. Ann Oncol，2013，24：1963－1972.

33 Kim DH，Pickhardt PJ，Hanson ME，et al.CT colonography：performance and program outcome measures in an older screening population.Radiology，2010，254：493－500.

34 Halligan S，Wooldrage K，Dadswell E，et al.Computed tomographic colonography versus barium enema for diagnosis of colorectal cancer or large polyps in symptomatic patients（SIGGAR）：a multicentre randomised trial.Lancet，2013，381：1185－1193.

35 Von Wagner C，Smith S，Halligan S，et al.Patient acceptability of CT colonography compared with double contrast barium enema：results from a multicentre randomised controlled trial of symptomatic patients.Eur Radiol，2011，21：2046－2055.

36 Plumb AA，Halligan S，Pendse DA，et al.Sensitivity and specificity of CT colonography for the detection of colonic neoplasia after positive faecal occult blood testing：systematic review and meta－analysis.Eur Radiol，2014，24：1049－1058.

37 Pickhardt PJ，Kim DH，Pooler BD，et al.Assessment of volumetric growth rates of small colorectal polyps with CT colonography：a longitudinal study of natural history.Lancet Oncol，2013，14：711－720.

38 Kriza C，Emmert M，Wahlster P，et al.An international review of the main cost－effectiveness drivers of virtual colonography versus conventional colonoscopy for colorectal cancer screening：is the tide changing due to adherence？Eur J Radiol，2013，82：e629－e636.

39 Ferlitsch M，Reinhart K，Pramhas S，et al.Sex－specific prevalence of adenomas，advanced adenomas，and colorectal cancer in individuals undergoing screening colonoscopy.JAMA，2011，306：1352－1358.

40 Almond LM，Bowley DM，Karandikar SS，et al.Role of CT colonography in symptomatic assessment，surveillance and screening.Int J Colorectal Dis，2011，26：959－966.

41 The diagnosis and management of colorectal cancer：full guideline.London：National Institute for Health and Clinical Excellence，2011.

42 Thornton E，Morrin MM，Yee J.Current status of MR colonography.Radiographics，2010，30：201－218.

43 Zijta FM，Bipat S，Stoker J.Magnetic resonance （MR）colonography in the detection of colorectal lesions：a systematic review of prospective studies. Eur Radiol， 2010， 20：1031－1046.

44 Graser A，Melzer A，Lindner E，et al.Magnetic resonance colonography for the detection of colorectal neoplasia in asymptomatic adults.Gastroenterology，2013，144：743－750.

45 Hale MF，Sidhu R，Mcalindon ME.Capsule endoscopy：current practice and future directions.World J Gastroenterol，2014，20：7752－7759.

46 Adler S，Hassan C，Metzger Y，et al.Accuracy of automatic detection of small－bowel mucosa by second－generation colon capsule endoscopy.Gastrointest Endosc，2012，76：1170－1174.

47 Spada C，De Vincentis F，Cesaro P，et al.Accuracy and safety of second－generation PillCam COLON capsule for colorectal polyp detection.Therap Adv Gastroenterol，2012，5：173－178.

48 Adler SN，Hassan C，Metzger Y，et al.Second－generation colon capsule endoscopy is feasible in the out－of－clinic setting.Surg Endosc，2014，28：570－575.

49 Spada C，Hassan C，Galmiche JP，et al.Colon capsule endoscopy：European Society of Gastrointestinal Endoscopy（ESGE）Guideline.Endoscopy，2012，44：527－536.

50 Imperiale TF.Noninvasive screening tests for colorectal cancer.Dig Dis，2012，30（Suppl 2）：16－26.

51 Church TR，Wandell M，Lofton－Day C，et al.Prospective evaluation of methylated SEPT9 in plasma for detection of asymptomatic colorectal cancer.Gut，2014，63：317－325.

52 Chen H，Werner S，Tao S，et al.Blood autoantibodies against tumor－associated antigens as biomarkers in early detection of colorectal cancer.Cancer Lett，2014，346：178－187.

53 Giraldez MD，Lozano JJ，Ramirez G，et al.Circulating microRNAs as biomarkers of colorectal cancer：results from a genome－wide profiling and validation study.Clin Gastroenterol Hepatol，2013，11：681－688.

54 Tan B，Qiu Y，Zou X，et al.Metabonomics identifies serum metabolite markers of colorectal cancer.J Proteome Res，2013，12：3000－3009.

55 Manna SK，Tanaka N，Krausz KW，et al.Biomarkers of coordinate metabolic reprogramming in colorectal tumors in mice and humans.Gastroenterology，2014，146：1313－1324.