缓解期炎症性肠病患者的肠易激综合征样症状研究进展

陈 立 王承党

肠易激综合征（IBS）的临床表现以腹痛、腹部不适为主，伴排便习惯和粪便性状改变［1］，诊断主要依赖临床症状，并排除可以解释症状的器质性疾病，属于功能性疾病。炎症性肠病（IBD）包括溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD），是非特异性肠道炎性疾病，属于器质性疾病。两者的发病机制均涉及遗传、环境、免疫、肠道菌群等，临床表现上也有部分重叠，如腹痛、腹泻等。临床上部分IBD患者会被误诊为IBS，而处于缓解期的IBD患者（IBD in remission，IBDr）也常出现腹痛、腹胀、排便异常等IBS样症状，这些IBS样症状是IBD疾病活动的表现，还是合并了IBS？对此目前尚无一致的共识意见，在临床上有较大的困扰。

1 流行病学和临床意义

由于IBD“缓解期”定义、IBS诊断标准的不同，IBDr患者的IBS样症状发生率为25%～60%［2-7］。一份纳入13篇文献共1 703例IBD患者的Meta分析中，发现31.0%缓解期UC患者和41.0%缓解期CD患者存在IBS样症状，其发生率明显高于普通人群的IBS发病率；CD患者伴有IBS样症状的风险高于UC患者［2］。女性IBD患者伴有IBS样症状的概率高于男性，但与年龄、病程、病变部位、疾病严重程度、治疗方案等无明显相关性［3-6］。

针对IBDr患者IBS样症状有两种观点：一是由于IBS的发病率高，IBD患者也可能同时发生IBS，无论是在IBD确诊前或缓解期；另一种观点认为IBS样症状是IBDr患者肠道黏膜存在持续的、低度炎性反应的结果。实际上，出现IBS样症状的IBDr患者肠道黏膜中既存在炎性反应的证据，也有内脏敏感性增加、精神-心理因素等常见于IBS患者的改变，这些提示IBS可能与IBD重叠存在。

IBS样症状的出现不仅增加了IBD患者的心理负担、降低了患者的生活质量［5-6］，还影响了医生对IBD疾病活动度的评估，也对进一步治疗的选择造成困惑，是仅按IBS处理，还是按照IBD的炎性反应活动进行强化治疗？

2 IBS与IBD活动期的鉴别

在临床上，当IBD患者处于缓解期却持续存在腹痛、腹胀不适，为评估这些患者是否出现炎性反应活动，往往需要进一步检查。但内镜、影像学检查为侵入性操作，增加患者的不适和费用，常规的炎性反应指标在缓解期的检测意义降低，临床上期望有一种有效的非侵入性手段来鉴别炎性反应是否存在。粪便中钙卫蛋白、乳铁蛋白、多形核白细胞-弹性蛋白酶可用来评估IBD炎性反应的活动情况，可以鉴别IBD和IBS［8］，其中钙卫蛋白是一种来源于中性粒细胞和巨噬细胞的钙结合蛋白，粪钙卫蛋白（FC）的存在提示炎性细胞在肠道黏膜中活动。D′Haens等［9］通过受试者工作特征（ROC）曲线界定FC＞250μg／g时，判断活动期UC的敏感度为71.0%、特异度为100%；对鉴别CD患者内镜下大溃疡（＞5 mm，SES-CD溃疡评分2～3）的敏感度为60.4%、特异度为79.5%。国内研究显示，以60μg／g为临界值时，鉴别IBD与IBS的敏感度为86.7%、特异度为96.3%［10］。FC能与钙离子结合，在粪便中极为稳定，常温下能保存1周而不被降解，可作为一种非侵入性手段用于检测肠道炎性反应，是鉴别IBD和IBS的一种敏感度和特异度均较好的生物学标志物。

Keohane等［6］研究发现，伴有IBS样症状的缓解期CD和UC患者的FC水平明显高于不伴有IBS样症状的IBD患者和IBS患者。但也有研究显示，FC水平在有或无IBS样症状的IBD患者之间的差异无统计学意义［4，11］。FC 用于鉴别IBS和IBD的临床意义已得到普遍认可，但其诊断界值仍未明确，其是否可用于鉴别IBDr患者的IBS样症状和真正的IBS患者仍有争议。由于现有指标的局限性，对伴有IBS样症状患者的诊断仍是个难题，为避免延误诊治，对这些患者在行炎性反应相关生物化学指标检测的基础上，若FC在所界定的正常范围，则可随访而不进行进一步的诊断试验；若FC升高，则仍应结合患者情况考虑行进一步的内镜和影像学评估。

此外，IBD患者可能合并存在乳糜泻［12］、小肠细菌过度生长［13］、胆汁酸吸收不良［14］等，特别是小肠细菌过度生长的发生率较高，当CD患者出现IBS样症状时应注意鉴别这些情况。

3 IBS样症状的发生机制

3.1 肠黏膜的免疫炎性反应

肠道免疫炎性反应在IBD的发病中起着关键的作用，肠黏膜反复受抗原刺激致使免疫细胞聚集、激活，辅助T细胞和调节T细胞比例失衡，产生各种细胞因子；白细胞介素-1（IL-1）、IL-6、IL-8、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的促炎作用及IL-4、IL-10的抗炎作用已较明确，这些细胞因子直接或间接作用于靶细胞，引起肠道组织炎性损伤。近年来研究也发现，部分IBS患者同样存在肠黏膜免疫激活，黏膜中免疫细胞如肥大细胞、T淋巴细胞增多，肠黏膜分泌物中蛋白酶、组胺、前列腺素等炎性介质增多，但促炎因子的表达没有升高［15］。IBD的炎性反应程度比IBS重，参与两者的免疫细胞不同：IBD以适应性免疫应答为主，其中UC患者以Th2型反应为主，CD患者则以Th1型反应为主［16］；而IBS患者的肠黏膜中主要以上皮内淋巴细胞和肥大细胞分泌的炎性介质介导黏膜固有免疫反应［15］。

Vivinus-Nebot等［3］研究发现，在伴有IBS样症状的IBDr患者的结肠黏膜中，上皮内淋巴细胞的数量和促炎因子TNF-α的表达水平均高于无IBS样症状的IBDr患者和IBS患者，这符合IBD的炎性反应特点，说明在IBD缓解期仍存在免疫炎性反应。在一项纳入172例临床缓解期UC患者的前瞻性多中心研究中，当定义Matts分级［17］≤2为内镜下缓解标准时，有25.6%患者符合罗马Ⅲ的IBS诊断标准，当定义Matts分级≤1时，则仅有15.4%患者符合，说明在Matts分级为2时很大一部分处于临床缓解期的UC患者仍有肠道症状［7］，这也间接提示了潜在的黏膜轻度炎性反应的影响。但该研究中接受内镜评估的患者仅43例，统计学分析发现不同内镜分级标准的IBS样症状发生率差异无统计学意义。

FC可作为肠道炎性反应的生物化学指标。Berrill等［4］将FC＜90μg／g作为排除肠道炎性反应的界值，结果发现在48例FC＜90μg／g的UC和CD患者中有15例（31%）出现IBS样症状，说明在临床和生物化学指标提示无炎性反应活动时，部分IBDr患者仍可伴有IBS样症状。因此，IBDr患者出现IBS样症状不能完全用肠黏膜炎性反应来解释。当然，伴有IBS样症状的IBDr患者肠黏膜的炎性反应程度较轻，限于目前的技术手段未必都能被检测出，但确实有部分伴有IBS样症状的IBDr患者可能还有其他机制参与了IBS样症状的发生。

3.2 肠黏膜上皮通透性增加

IBS和伴有IBS样症状的IBDr患者的肠上皮屏障功能损伤均可引起内脏敏感性增加、肠道对疼痛性刺激的阈值降低、对疼痛的感受性增强［18-19］，更容易出现腹痛等症状。

Vivinus-Nebot等［3］使用尤斯灌流系统检测结肠活检标本的肠黏膜上皮通透性，结果发现伴有IBS样症状的IBDr患者、IBS患者的肠上皮通透性均明显高于无IBS样症状的IBDr患者，但前两者之间差异却无统计学意义；伴有IBS样症状的IBDr患者的肠上皮细胞间紧密连接蛋白ZO-1和α-连环蛋白（α-catenin）减少更明显；肠上皮通透性增加与IBDr患者的IBS样症状评分呈正相关。IBDr患者肠黏膜中TNF-α水平与肠上皮通透性增加有关。但是，目前还未明确肠黏膜屏障功能变化是炎性反应的原因还是结果。实际上，CD患者健康的直系亲属虽无肠道症状，但其肠上皮通透性也增加了［20］，这可能与遗传基因有关，间接支持肠上皮通透性增加可能发生在黏膜炎性反应出现之前。

3.3 内脏敏感性增加

内脏敏感性增加是IBS重要的病理生理学改变，IBD患者同样存在内脏敏感性增加。活动期IBD患者的肠道炎性反应可引起内脏传入神经的敏感性增加、疼痛相关的神经通路反射异常、各种炎性细胞分泌多种炎性介质和神经肽，这些都可以导致内脏感觉过敏、肠道动力学异常。IBD患者的神经-肌肉功能改变在缓解期仍存在。缓解期UC患者直肠扩张的内脏感觉评分高于正常对照组，且与腹痛、腹部不适、排便异常等症状评分呈正相关，提示这些缓解期UC患者的IBS样症状与内脏敏感性增加有关［21］。这些患者的乙状结肠黏膜中肥大细胞（无论是在黏膜固有层的还是靠近神经末梢的）数量、活化率均高于正常对照组，而且内脏感觉评分较高的患者黏膜内肥大细胞数量更多。肥大细胞是典型的炎性细胞，其释放的类胰蛋白酶和组胺可激活蛋白酶激活受体-2（PAR-2）和PAR-4，UC患者结肠存在PAR过度表达［22-23］。

瞬时感受器辣椒素门控离子通道蛋白（TRPV1）参与疼痛的产生，介导炎性反应引起的痛觉过敏［24］。Akbar等［25］研究发现，在 FC、C反应蛋白（CRP）、血沉（ESR）等炎性反应指标均正常的情况下，伴有IBS样症状的IBDr患者的肠黏膜中TRPV1阳性感觉神经纤维是正常对照组的3.9倍，是不伴IBS样症状的IBDr患者的5.3倍，而且TRPV1的表达水平与腹部疼痛评分呈正相关。

3.4 精神心理因素

精神心理障碍可通过植物神经系统和脑-肠轴影响肠道功能，增加IBS易感性和维持症状。压力应激可通过促肾上腺皮质激素释放激素，介导肥大细胞活化、释放炎性反应介质，从而引起肠黏膜屏障通透性增加［26］。心理因素虽不是IBD的病因，但其可以引起IBD复发或加重［27］。有研究显示1／3 IBD患者在接受抗抑郁治疗后症状改善［28］，接受抗抑郁治疗的IBD患者的疾病复发率、激素使用率、年内镜检测率均有下降［29］。

伴有IBS样症状的IBDr患者的心理问题往往更明显。一项对缓解期UC患者的3年随访研究结果显示，伴有IBS样症状者较无IBS样症状者的HAD评分更高、健康相关生活质量明显降低［11］。关于CD患者的研究同样显示，伴有IBS样症状的CD患者的生活质量更低，IBS样症状的严重程度与疲劳感、抑郁、焦虑评分呈正相关［5］。与IBS一样，IBD患者也存在大脑局部皮层灰质密度改变［30］。上述研究或许可以解释精神-心理因素与IBDr患者伴有IBS样症状的关系。

4 治疗

对于伴有IBS样症状的IBDr患者，有必要进行炎性反应指标检测（如FC等），如指标水平升高仍需要及时进行内镜和影像学评估。如果这些评估未提示有炎性反应活动，则应以减轻IBS样症状和改善生活质量为治疗目的，并密切随访监测，以便尽早发现疾病复发。治疗措施除了IBD维持治疗方案之外，还包括饮食调整、解痉药、抗抑郁药、益生菌等对IBS治疗有效的措施，但目前尚缺乏更多循证医学证据证明这些治疗对IBDr患者的IBS样症状有效。肥大细胞膜稳定剂、TRPV1拮抗剂对IBS样症状的临床效果研究值得期待。

5 结语

IBDr患者的IBS样症状发生率明显高于普通人群，肠黏膜炎性反应和黏膜屏障通透性改变可引起内脏敏感性增加，以及精神心理异常均参与了IBS样症状的发生。但目前对于IBS样症状的出现提示是潜在的炎性反应活动还是合并有IBS仍不明确，阐明IBDr患者的IBS样症状发生的分子和细胞水平的改变可能有助于明确其发病机制，并能为临床诊疗提供支持。

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