益母草抗血栓作用及临床应用进展

2015-03-20韦海红潘小姣

广西中医药大学学报 2015年1期

韦海红，潘小姣

（广西中医药大学，广西南宁 530001）

在心脑血管疾病中，血栓性疾病（包括脑血管意外、心肌梗死、动脉粥样硬化、外周血管疾病或血管堵塞基础上发生的心肌缺血、心绞痛等）严重地危害着人类的健康。流行病学研究资料表明［1-2］，欧洲和美国心肌梗死、心绞痛的死亡人数占总死亡人数的比率约为25.6%~42.1%。有文献报道［3］，我国40岁以上人群中心肌梗死的发病率为64.7~80.1/10万，死亡率则高达20.7%~41.9%。目前认为，血栓主要起因于凝血机制异常、血脂水平过高、血管内皮细胞功能损伤、血管壁痉挛和血管壁增生等。

益母草为唇形科植物益母草Leonurus heterophyllus Sweet（Leonurus japonicus Houtt.）和细叶益母草Leonurus sibiricus L.（L.manshuricus Yabe）的全草。其中，细叶益母草主要分布在内蒙古、山西、陕西西北部和甘肃等地，产量较小；而益母草则分布在全国各地，产量大，为市场上销售益母草药材的主要品种。广西是我国益母草的主要产地之一。益母草始载于《神农本草经》，列为上品；味辛、苦，性微寒，归肝、肾、心包经［4］。其所含的化学成分主要有生物碱类、挥发油、二萜类、苯丙醇苷、环形多肽等，具有活血调经、利尿消肿、清热解毒的功效，常用于月经不调、经闭、产后瘀痛、瘀血腹痛、跌打损伤、小便不利、水肿、痈肿疮疡等［4］。现代药理研究表明［5-9］，益母草具有多方面的生物活性，如对子宫平滑肌的双向调节作用、抗乳腺癌、促进T淋巴细胞增殖、利尿、抗炎和镇痛、保肝等等。近年来，益母草活血化瘀的作用越来越被重视，众多研究发现其对血栓的防治有确切疗效，现将近年来国内外对益母草在抗血栓方面的药理作用和临床应用作一综述如下。

1 抗血栓作用研究

1.1 抗血小板、降低血液粘度血小板发生的粘附、聚集和释放反应在血栓形成、动脉粥样硬化的发生和发展过程中起着非常重要的作用，抗血小板的粘附、聚集和释放功能作为一种防治某些心血管病和其他血栓栓塞性疾病的方法日益受到人们的关注。张利民等［10］通过实验研究探讨益母草注射液（深圳联合制剂公司生产）对失血性休克大鼠血液动力学的影响，结果发现益母草注射液组和生理盐水组均能改善失血性休克大鼠胃、肠、肝的微区血流量，但前者效果优于后者（P<0.05）；益母草注射液治疗后，失血性休克大鼠血粘度、血小板粘附率和聚集率明显低于生理盐水组，且红细胞变形能力明显增强（P<0.05）。结果表明益母草注射液能明显改善失血性休克时的血液动力学异常。李立顺等［11］对益母草进行了初步提取和分离，并研究了其不同提取物灌胃对正常家兔血液粘度的影响。结果表明益母草中的总生物碱能够明显降低血液粘度，浸膏部分也对血液粘度有一定程度的降低，但是浸膏中去除生物碱之后的其它成分则对血液粘度没有影响。张健等［12］通过静脉缓慢匀速推注10 ml/kg的10%高分子右旋糖苷（Dextran 500），复制弥散性血管内凝血模型（DIC模型），通过颈浅静脉输注益母草注射液（深圳联合制剂公司生产）6 g/kg后，发现益母草可降低DIC模型大鼠的血小板粘附率与聚集率，有利于维持凝血功能的稳定状态。

1.2 增强纤维蛋白溶解活性在一般情况下，体内血液凝固系统和纤维蛋白溶解系统处于一种动态的平衡。如果机体处于高凝状态（在这种病理状态下，多种凝血因子增加，抗凝物质减少，纤溶活性降低），就容易产生血栓，所以血液的纤溶活性降低是导致血栓形成的主要原因之一。周艳芬等［13］提取了益母草等22种具有活血化瘀功能中草药的蛋白质，并用纤维蛋白平板法进行了纤维蛋白溶解活性的体外实验，结果发现益母草等10种中草药具有溶解纤维蛋白的能力；然后对出现纤溶圈的蛋白质提取物进行浓度测定，根据尿激酶标准曲线，计算其溶解纤维蛋白的比活力，结果表明益母草的比活力最高。谢文光等［14］分别用尿激酶型纤溶酶原激活剂（u-PA）、组织型纤溶酶原激活剂（t-PA）进行激活纤溶酶原的纤溶试验，观察了20多种常用活血化瘀药对纤溶的影响。试验结果表明，其中11味中药的温水浸液（56℃水浴浸提）在含有纤溶酶原和不含纤溶酶原的纤维蛋白平板上都出现同样程度的纤溶活性，但是并未发现对t-PA、u-PA激活纤溶的增强作用，说明这些药物都分别含有直接纤溶的成分，其中益母草的活性最强。

1.3 抗凝血系统血液的凝血过程是由一系列酶促反应所形成的，其中包括内源性凝血系统和外源性凝血系统，两个系统的必须途径是激活凝血因子Ⅹ后，激发凝血酶原转变为凝血酶，纤维蛋白原在凝血酶的作用下转变为纤维蛋白从而导致血液凝固。郑练等［15］在复制急性胰腺炎（SAP）动物模型的基础上，观察了益母草注射液（成都时代药业）对SAP发展进程中弥散性血管内凝血（DIC）形成的影响，结果发现益母草注射液可以下调SAP大鼠组织因子的表达、降低血浆抗凝血酶Ⅲ的活性、减少血浆凝血酶原片段1+2的含量，从而使凝血酶原时间保持在正常的水平。结果表明益母草对SAP模型大鼠凝血系统具有干预作用，可以抑制凝血系统的高凝血状态，从而防治DIC。

1.4 解除微血管平滑肌痉挛，改善微循环当血管微循环发生障碍时，会导致组织细胞缺血缺氧从而导致细胞损伤，这是引起凝血系统紊乱的主要原因之一。王伟平等［16］研究表明，益母草注射液（深圳联合制剂公司生产）可整体水平提升Dextran 500致DIC大鼠的平均动脉血压。张健等［17］进一步通过微循环显微录像系统研究发现，益母草注射液（深圳联合制剂公司生产）可扩张DIC大鼠的肠系膜一级微静脉、一级微动脉口径，改善微血流的流态，降低流态的积分值，其机制可能与解除微血管平滑肌的痉挛有关；此外，该研究还应用激光多普勒技术，发现益母草注射液可增加固定位置小肠、胃底、肝区的微区血流量，这有利于改善器官的血液灌注。提示益母草注射液可明显降低DIC的血粘度增高，提高红细胞的变形性，这些作用都有利于血液流速的加快，可缓解微循环障碍时组织细胞的灌流，故益母草注射液对DIC的异常血液流变性具有良好的干预作用。姜华等［18］研究表明，Dextran 500导致的DIC存在肠系膜微淋巴管静态口径狭窄、自主收缩频率下降等淋巴微循环障碍的现象，应用益母草注射液（深圳联合制剂公司生产）干预后，肠系膜微淋巴管静态口径产生扩张、自主收缩频率升高、总收缩活性指数和淋巴管动力学指数升高，结果表明益母草注射液具有改善DIC大鼠淋巴微循环的作用。杜舒婷等［19］进一步研究发现，益母草注射液（深圳联合制剂公司生产）具有提高DIC大鼠肠系膜的淋巴流量、淋巴细胞输出量的作用，同时也可以降低淋巴液的粘度，这对于改善淋巴微循环甚至机体的循环功能都非常有益。

1.5 降低血脂患有高血脂症的患者由于血脂水平异常升高从而导致血液粘度增加，很容易诱发诸如心绞痛、心肌梗死、脑血栓和脑动脉硬化等血管栓塞性疾病。孙晓蛟等［20］在黑羽绿壳蛋鸡的基础日粮中分别添加0.5%、1.0%、1.5%益母草药材粉末，然后观察其对黑羽绿壳蛋鸡的血清生化指标、血液激素及卵巢的影响。结果发现，与对照组相比，在日粮中添加1.0%和1.5%益母草粉可显著降低绿壳蛋鸡血清中总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）和低密度脂蛋白（LDL）的含量，升高高密度脂蛋白（HDL）、雌二醇（E2）及促卵泡激素（FSH）的含量，增加卵巢的相对重量。表明益母草可以影响黑羽绿壳蛋鸡的脂肪代谢，具有降低血脂的作用。钱海兵等［21］通过观察益母草碱对高脂血症模型大鼠的血脂、血液流变学和肠系膜微循环的影响，结果发现给予益母草碱5、10 mg/kg可纠正高脂血症大鼠的血脂代谢紊乱，降低血清TC、TG和LDL水平；同时可以扩张微血管、改善微循环，降低血液流变学的各项异常指标。

1.6 影响血管内皮细胞组织因子的表达和转录血管内皮细胞可以产生和分泌10多种生物活性物质，是人体内最大的内分泌腺，上述各种生物活性物质对调节人体血压、维持血管张力和抗血管栓塞性疾病等有重要作用。郑练等［22］研究了益母草注射液（成都时代药业）对人脐静脉血管内皮细胞（HUVECs）组织因子（TF）表达和转录的影响，结果发现其能下调HUVECs TF的表达，干预HUVECs TF mRNA的转录。其所致的TF mRNA表达下调可以影响机体循环系统中外源性凝血途径，从而切断凝血过程的启动途径。因此推测益母草注射液对DIC的形成能产生一定的抑制作用。

1.7 综合作用赵小梅等［23］对益母草注射液进行提取分离，然后通过体外实验测定凝血4项值、血小板聚集率和纤溶活性，探索益母草注射液及其提取物对凝血系统的影响，发现益母草注射液水溶性非生物碱部分体外给药能明显延长凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血酶时间（APTT），益母草注射液水溶性生物碱部分体外给药能明显缩短APTT，两者均明显降低血纤维蛋白原含量和明显延长凝血酶时间。并认为益母草注射液同时具有活血与止血的作用，止血作用机制与缩短内源性凝血时间有关，活血作用机制与延长内外源性凝血时间、抗血小板凝集及纤维蛋白溶解有关。赵小梅等［24］进一步通过体外实验测定凝血4项值、血小板聚集率和纤溶活性来考察益母草注射液的主要成分氯化胆碱和葫芦巴碱对凝血系统的影响。结果发现，葫芦巴碱具有明显延长APTT的作用，氯化胆碱和葫芦巴碱均具有抗血小板聚集的作用，但两者均无明显的纤溶活性。

2 临床应用

2.1 治疗冠心病黄俊益等［25］观察了益母草注射液治疗52例冠心病的心电图疗效及血脂、血液流变学、微循环变化，结果发现心电图有效率明显优于低分子右旋糖苷对照组。对治疗前后的血脂水平、血液流变学、微循环定量等指标进行比较，发现上述指标均有明显改善，经统计学处理有显著性差异（P<0.05）。说明益母草注射液具有降低血粘度，降低红细胞聚集性，增加红细胞变形能力，降低血浆纤维蛋白原，降低血小板粘附性，降血脂及改善微循环作用。陈少如等［26］观察了益母草注射液（或片剂）对冠心病患者心肌缺血的治疗效果并探讨其作用机制。52例冠心病及30例无症状性心肌缺血患者静脉滴注益母草注射液（由深圳市医院联合制剂中心提供，每1 ml含干燥益母草5 g）；54例心肌缺血患者口服益母草片（每片含盐酸益母草碱10 mg，广东环球制药有限公司生产）。结果发现冠心病患者经益母草注射液治疗后，症状、体征、血脂、心电图、微循环及血液流变学指标均明显改善；心肌缺血患者用益母草片治疗30日，心肌缺血症状、血脂、心电图、血液流变学指标均明显改善。由此可见，益母草制剂对心肌缺血有明显的疗效，其作用机制与减少氧自由基对心肌的损伤，改善缺血区血液流变性及心肌微循环有关。颜建中等［27］观察了益母草注射液对冠心病（CHD）患者的疗效。研究中将患者分为益母草注射液（由深圳市医院联合制剂中心提供，每1 ml含干燥益母草5 g）治疗组42例和复方丹参注射液（含生药丹参20 g、降香20 g，由上海第一制药厂生产）对照组30例，治疗前后检测患者心功能、ECG、微循环、血液流变学等指标。结果发现两组患者治疗后的症状、体征及上述各项指标均有明显改善，但益母草治疗组明显优于复方丹参注射液对照组，由此可见，益母草注射液对CHD有明显的疗效，比复方丹参注射液疗效佳。

2.2 治疗急性脑梗死戚甫国等［28］将80例急性脑梗死患者随机分为治疗组与对照组，治疗组予益母草注射液，对照组予复方丹参注射液，观察两组治疗后血液流变学、神经功能缺损评分及日常生活活动（ADL）量表记分的变化。治疗组治疗后血浆粘度和纤维蛋白原水平均降低，显著低于对照组，神经功能缺损评分减少值以及总有效率显著高于对照组。研究表明益母草注射液能减轻急性脑梗死患者神经功能缺损，有明显的脑保护及改善血液循环作用。许楚芸等［29］观察了益母草注射液治疗急性脑梗死（ACI）的疗效，将急性脑梗死患者85例随机分为2组：2组患者除给予常规治疗外，益母草组43例给予益母草注射液（成都制药一厂生产，每支1 ml，含益母草生物碱20 mg）治疗，复方丹参组42例给予复方丹参注射液（上海第一制药厂生产，每支2 ml，含丹参、降香各2 g）治疗。两组均治疗15 d后进行疗效评定，并对治疗前后的凝血酶原时间、凝血因子Ⅰ、血小板聚集率及血脂等生化指标进行比较分析。结果发现，经过治疗后，益母草组基本治愈率为70%，复方丹参组基本治愈率为31%。各生化指标对比提示益母草的抗凝、降纤、降脂作用均较为突出。研究证明益母草注射液治疗ACI安全有效，且疗效明显优于复方丹参注射液。

2.3 治疗高粘血症吴桂卿等［30］用益母草注射液（深圳市人民医院药剂科生产）治疗高粘血症患者14例，对治疗前后的全血粘度、血浆粘度、全血还原粘度和血沉等7项血液流变学指标进行了比较，发现益母草有明显降低血粘度的作用，且在治疗中无毒副作用。王陵［31］观察益母草膏对脑血栓患者血液流变的影响，患者口服益母草膏每次30 ml，每日3次，连服3个月。服药期间，停止使用其它降粘药物。治疗前后进行血液流变检查对照，结果发现益母草膏能降低患者血清压积、全血比粘度、血浆比粘度等，这说明益母草具有改善血液流变性和粘度异常的作用。魏文太［32］在临床研究中发现，高粘血症患者口服益母草膏（天津第六中药厂生产）30 d后，比较其服药前后的血液粘度，发现益母草膏能显著降低患者的血液粘度，与脉通组（哈尔滨制药厂生产）比较有显著性差异（P<0.01）。

3 小结与展望

综上所述，益母草在抗血栓方面具有确切的疗效。无论是药理研究还是临床应用，无论是静脉给药还是口服给药，无论是注射液还是一般的水煎液，益母草都具有显著的抗血栓作用。但目前益母草抗血栓的物质基础尚不太清楚。有文献研究报道水苏碱（益母草注射液的主要活性成分）、益母草碱和益母草总生物碱有降低血液粘度、抗血小板和改善微循环等药理作用，但是有相当多一部分研究文献所用试药都是成分未明的益母草提取物或水煎液等。为了确保安全、有效地开发利用益母草抗血栓的功效，需要进一步研究益母草抗血栓的物质基础，并明确其相关作用机制。

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