多西他赛治疗晚期食管癌的临床应用（综述）

郭学云 王 勇 胡 冰

◇临床医学研究◇

多西他赛治疗晚期食管癌的临床应用（综述）

郭学云 王 勇 胡 冰

多西他赛是一种半合成紫杉类衍生物，抗瘤谱广抗瘤活性高，临床研究显示多西他赛治疗晚期食管癌的疗效好、不良反应小，可广泛应用于食管癌的临床治疗。

食管肿瘤 多西他赛 化学疗法

食管癌是全球第八大常见肿瘤[1]，我国食管癌发病率居各类恶性肿瘤第6位，死亡率居第4位[2]。目前对食管癌的治疗主要是以手术、放疗、化疗为基础的综合治疗，对于可切除的，手术为首选(颈段除外)，对于大部分患者来说就诊时已属中晚期，失去手术机会，化疗成为其主要治疗手段之一。多西他赛是继紫杉醇后又一新型抗微管药物，以较高的抗瘤活性和较小的毒副反应，被FDA批准用于多种实体瘤的治疗，研究表明多西他赛治疗晚期食管癌的疗效好、不良反应小，值得临床推广。

1 作用机制

多西他赛，又名多烯紫杉醇，是由法国罗纳普朗克·安乐公司于1986年研发成功的一种抗癌新药，作用机制与紫杉醇相同，通过与微管蛋白结合并促进其聚合，诱导有丝分裂长期停滞于G2/M期，从而使细胞出现生长抑制而死亡[3]。虽然两者的作用机制相同，但多西他赛与微管蛋白的亲和力、细胞内浓度、细胞内滞留时间、生物利用度、水溶性等方面均优于紫杉醇，理论上认为多西他赛较紫杉醇在实体瘤治疗中更具有优势。

2 单药应用

动物试验中多西他赛显示出广泛的细胞毒活性，临床试验中多西他赛对多种常见肿瘤有效[4]，Muro K等[5]报道了单药多西他赛治疗49例晚期食管癌患者的Ⅱ期临床研究显示，10例（20%）患者出现了部分缓解，中位生存期为8.1个月（95%CI，6.6～11.3个月），一年生存率为35%(95%CI，21%～48%)，主要不良反应为血液学毒性，表现为中性粒细胞减少；Takeshita N等[6]报道了1例cT3N4M0的晚期食管癌患者，予以顺铂联合5-氟尿嘧啶化疗，一个疗程后病情进展，遂改为多西他赛化疗3个疗程，治疗结束后患者已可行食管次全切除术，表明单药多西他赛治疗晚期食管癌疗效客观，不良反应轻，是一个安全可靠的方案。

3 联合应用

临床治疗晚期食管癌患者通常选用联合方案，对于既往多次化疗但疗效差的患者来说，多西他赛与顺铂、5-氟尿嘧啶、紫杉醇不产生交叉耐药，推荐其作为联合方案的基础。为进一步明确多西他赛的疗效，国内外学者对多西他赛联合其他化疗药物进行了探讨。

3.1 联合顺铂 多西他赛与顺铂的作用机制、不良反应不同，目前尚未发现两者有交叉耐药情况，联合应用于食管癌疗效确切。澳大利亚的一个Ⅱ期临床试验[7]表明，应用多西他赛联合顺铂治疗晚期食管癌患者，有效率为46%，其中完全缓解4例(11%)，中位无进展生存期为11.5个月，不良反应小耐受性好。Zhang TR等[8]对比了多西他赛联合顺铂方案与顺铂联合5-氟尿嘧啶方案治疗晚期食管癌，结果示多西他赛联合顺铂方案和顺铂联合5-氟尿嘧啶方案的中位总生存时间分别为21.0个月和16.0个月，P=0.027;有效率分别为84.5%和71.1%，P=0.025；3年生存率为23.9%和12.1%，多西他赛联合顺铂组的中位生存时间、有效率及3年生存率均优于顺铂联合5-氟尿嘧啶组，表明多西他赛联合顺铂较传统的顺铂联合5-氟尿嘧啶方案在晚期食管癌治疗中可能更具优势。

3.2 联合奈达铂 小样本研究显示多西他赛联合奈达铂治疗食管癌的疗效肯定，Kawada J等[9]对9例食管癌患者行多西他赛联合奈达铂方案化疗，结果示3例患者病情稳定，6例病情进展，中位无进展生存期和总生存期分别为4.3个月和8.1个月；Kajiura S等[10]对9例既往行顺铂联合5-氟尿嘧啶化疗过的晚期食管癌患者予以多西他赛联合奈达铂方案化疗，2例获得部分缓解，3例病情稳定，中位无进展生存期为2.1个月，总生存期为9.5个月，不良反应小可以耐受。小样研究本表明多西他赛联合奈达铂在晚期食管癌治疗的疗效，结果存在争议，需进一步扩大样本量，来验证多西他赛联合奈达铂对晚期食管癌的显著疗效。

3.3 联合S-1（替吉奥） 氟尿嘧啶一直是治疗消化道肿瘤的核心药物，S-1是由替加氟、吉美嘧啶和奥替拉西钾按一定摩尔比组成的第3代5-氟尿嘧啶前药口服制剂,越来越多的研究表明S-1可以取代5-氟尿嘧啶用于消化道肿瘤的治疗。近年来，多西他赛联合替吉奥治疗晚期食管癌取得了较好的疗效，Nakamura T等[11]使用多西他赛联合S-1二线治疗晚期食管癌患者，14例患者完成了随访，其中3例达到了部分缓解，6例维持稳定，随访1年中位总生存期为10.0个月，1年生存率为38%；葛伯建等[12]对31例晚期食管癌患者予以替吉奥联合多西他赛方案化疗,结果示完全缓解2例，部分缓解11例，病情稳定8例，病情进展10例，临床总缓解率为41.9%，疾病控制率为67.7%，中位疾病进展时间为7.4个月，1年生存率为74.2%，不良反应主要为骨髓抑制均可耐受，表明多西他赛联合S-1(替吉奥)治疗晚期食管癌的疗效肯定，可以作为晚期食管癌患者二线治疗的有效方案。

3.4 联合卡培他滨 卡培他滨是一种新型口服的氟尿嘧啶类抗肿瘤药物，其在体内代谢受脱氧胸腺嘧啶苷磷酸化酶（TP）调节，肿瘤组织中的TP活性越高其代谢产生的5-氟尿嘧啶越多[13]，抗肿瘤作用越强。因紫杉类药物可上调肿瘤组织中TP活性，从而增强肿瘤组织对卡培他滨的敏感性，故卡培他滨与多西他赛具有协同作用[13]。Li X等[14]对30例一线顺铂联合卡培他滨治疗失败的晚期食管癌患者，予以多西他赛联合卡培他滨方案化疗，总有效率为23.3%,中位无进展生存期为3.0个月（95%Cl，1.9～4.1个月），中位生存期为8.3个月（95%Cl，6.8～9.8个月）；美国的一个二期临床研究[15]结果示40例晚期食管癌患者予以多西他赛联合卡培他滨化疗，总有效率为32%，中位无进展生存期和总生存期分别为3.4个月和10.7个月；这两个研究的主要不良反应均为血液学毒性及手足综合征，可以耐受；说明多西他赛联合卡培他滨可以作为晚期食管癌的一线、二线治疗方案，疗效肯定且不良反应可以耐受，值得推广。

3.5 联合顺铂、5-氟尿嘧啶 文献研究表明，多西他赛联合顺铂、氟尿嘧啶对晚期胃癌及胃食管贲门癌有效。Yoshihiro Tanaka等[16]对18例晚期食管癌患者予以多西他赛、顺铂、5-氟尿嘧啶方案化疗，总有效率为88.9%,完全缓解率为33.3%；在KDOG 0501-P2[17]试验中，多西他赛、顺铂、5-氟尿嘧啶联合放疗方案治疗晚期食管癌，中位无进展生存期达到11.1个月、中位总生存期为29.0个月、3年生存率为43.9%，较前文献报道的有很大的提高；Nakajima M等[18]在一篇食管鳞癌治疗方案中指出，因多西他赛、顺铂、5-氟尿嘧啶三药联合治疗食管癌的疾病控制率和缓解率均较前提高，不良反应可耐受，指出此三药联合方案有望成为食管鳞癌治疗的标准方案，但对于是否可以作为食管腺癌的标准治疗方案仍存在争议。

3.6 联合放疗 多西他赛联合放疗能有效促进肿瘤DNA的损伤，加快其增殖性死亡，多西他赛与顺铂联合放疗治疗晚期食管癌患者,有效率高达46%，效果令人满意。Shim HJ等[19]对35例晚期食管癌患者予以多西他赛、顺铂联合放疗治疗，8例晚期缓解，22例部分缓解，4例病情稳定，1例病情进展，中位无进展生存期及中位总生存期分别为13.5个月和26.9个月；王文明等[20]对45例晚期食管癌患者行多西他赛联合奈达铂方案化疗，按同步放化疗与序贯放化疗分为观察组和对照组，结果示：观察组近期有效率为88.9%高于对照组的70.5%, P＜0.05，差异有统计学意义；1、2年生存率观察组为84.4%和 68.9%,同样高于对照组的 65.9%和45.5%,差异同样有统计学意义。不良反应方面观察组恶心、呕吐及急性白细胞下降发生率高于对照组(P＜0.05),可耐受，其他不良反应差异无统计学意义，P＞0.05；Kushida T等[21]指出联合多西他赛的放化疗对晚期食管癌来说是一个有前景的方案，说明多西他赛为基础的方案联合放疗对晚期食管癌疗效好，且同步放化疗的效果更佳。

4 结语

多西他赛在晚期食管癌治疗中疗效肯定，不良反应相对较轻，尤其对既往已行多次化疗但效果差考虑耐药的患者，单药多西他赛或以多西他赛为基础的联合方案更是一种理想选择，值得临床进一步推广。

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Clinical applications of docetaxel in the treatment of advanced esophageal cancer

The Provincial Hospital Affiliated to Anhui Medical University，Hefei 230001，Anhui
GUO Xue-yun，WANG Yong,HU Bing

Docetaxel is a semi-synthetic taxane derivatives,which has significant anti-tumor activity.Clinical studies have shown that docetaxel can be widely applied in clinical treatment for advanced esophageal cancer because it is effective,and well-tolerated.

Esophageal neoplasms;Docetaxel;Chemotherapy /（编审：刘付平）

R735.1

A

1671－8054（2015）01-0023-03

安徽医科大学附属省立医院肿瘤化疗科 合肥 230001

2010年安徽省卫生厅医学科研课题(编号：2010B001)

胡冰，女，教授，硕士生导师

2014-11-19收稿，2014-12-28修回