第二代抗精神病药物对精神分裂症患者妊娠的影响

徐初琛，张 莉，沈 辉，陈美娟

(上海交通大学医学院附属精神卫生中心，上海 201108)

第二代抗精神病药物对精神分裂症患者妊娠的影响

徐初琛，张 莉，沈 辉，陈美娟

(上海交通大学医学院附属精神卫生中心，上海 201108)

由于第二代抗精神病药物的使用，精神分裂症患者合并妊娠已经越来越常见。门诊关于服用抗精神病药物是否适合怀孕的咨询也越来越多。但是关于此类问题众专家并没有一致的答案。正确的评价第二代抗精神病药物和妊娠的关系对于女性待孕精神分裂症患者来说具有重要的意义。本文就第二代抗精神病药物对妊娠的影响做一阐述。

抗精神病药物；精神分裂症；妊娠

近年来女性精神分裂症患者的生育率逐渐上升，女性精神分裂症患者的高发年龄与女性最佳生育年龄相重叠[1]。研究显示对于所有妊娠期妇女来说，抗精神病药物治疗都是有风险的[2]，因此人们普遍认为药物治疗的风险常大于母亲和婴儿的获益，但值得指出的是有些女性精神分裂症患者在怀孕期间症状更容易恶化，而精神分裂症本身也会增加神经系统畸形、早产、低体重儿、胎盘异常、子痫、产前出血[3]等风险。对即将成为母亲的精神分裂症患者，在考虑安全性的同时控制妊娠患者精神病性症状的稳定是必要的，如何选择一个合适的抗精神病药物至关重要。本综述聚焦于妊娠期第二代抗精神病药物的使用安全性，并尝试提供对母婴危害较小的选择方案。

1 第二代抗精神病药在妊娠妇女中的使用

近年来第二代抗精神病药物使用逐渐增多，第二代抗精神病药(除利培酮)不像第一代抗精神病药引起高泌乳素血症，这使精神分裂症患者更容易怀孕。抗精神病药物可通过胎盘或乳汁进入胎儿或新生儿，引起不良反应[4]，在心脏蓄积高浓度引起心动过缓导致胚胎死亡或畸形[5]，而且高母婴分离率也值得重视[6]，所以妊娠是中止抗精神病药的主要决定因素，研究报道只有19%的妇女在孕晚期服用抗精神病药[7]。瑞士医学根据出生登记数据库进行的一项研究，包含了在1994-2005年间登记的女性(n=958 729)，其中有570例因孕期各种精神问题服而用了抗精神病药，结果显示服用抗精神病药的患者胎儿出生缺陷的是未服用抗精神病药物的1.5倍，但这仅发生在服用第一代抗精神病药的患者中，该项研究进一步证实孕期使用第二代抗精神病药相对于第一代抗精神病药物更为安全[8]。

2 美国食品药物监督局妊娠期用药分类

美国食品药物监督局(FDA)将妊娠期用药分为ABCDX5大类。A类药物：充分人体对照研究证明妊娠期使用该类药物不会对胎儿造成危害；B类药物：动物实验证明该类药物不会对胎儿造成危害，但没有充分人体对照研究；C类药物：动物实验已证明该类药物对胎儿会造成不良影响，但缺乏人体对照研究的充分证据(尽管有潜在风险但也存在潜在利益)；D类药物：人体试验已证明该类药物对胎儿会造成不良反应，但益处可能大于风险；X类药物：动物实验和人体试验均证明该类药物会对胎儿造成不良反应(妊娠期禁用该药)。绝大多数抗精神病药被划归为C类药物，即潜在利益仍支持妊娠期使用该药。

3 第二代抗精神病药对妊娠的影响

相对于第一代抗精神病药物，第二代抗精神病药物更容易出现过期儿、巨大儿[9]，而且这些婴儿今后也容易出现肥胖、心血管疾病、糖尿病等[10]。因为伦理方面的原因，临床实验常将妊娠患者排除在外，FDA妊娠分类除了氯氮平分类为B类，氨磺必利分类尚不详，其余所有第二代抗精神病药均为C类。当然我们不能就此得出氯氮平是最安全的第二代抗精神病药物的结论。本综述查找了相关文献报道，其中代表药物包括：氯氮平、奥氮平、奎硫平、利培酮、阿立哌唑等。

3.1 氯氮平 氯氮平作为出现最早的第二代抗精神病药物，其在FDA妊娠分类为B类，这表示试验中未显示对胎儿的危险，但对早孕妇女尚不能肯定其副反应。动物实验结果显示，妊娠期使用氯氮平在妊娠期是安全的。中国报道一例长达11年的追踪观察未发现子代有发育畸形和神经系统损害[11]，但是有研究表明在人类妊娠期使用氯氮平会出现畸形：一项针对18个病例的研究中发生了1例肛门异位，输尿管返流[8]，另有新生儿出现癫痫、轻度胃返流、颅缝早闭、尿道下裂、马蹄肾[12]或氯氮平撤药综合征[13]，严重时会出现新生儿粒细胞缺乏症，可能会造成感染致死，甚至有报道新生儿猝死。也有数项氯氮平出现妊娠期糖尿病的相关研究。

3.2 奥氮平 在妊娠期间服用最多的抗精神病药物是奥氮平，其在FDA妊娠分类为C类。有数项研究表示服用奥氮平会出现腰椎脊髓膜膨出、输尿管返流、室间隔缺损伴上消化道畸形[8]、双侧髋关节发育不良[12]，甚至会出现多畸形合并(中线缺陷、唇裂、脑膨出和导水管狭窄)[14]，必须指出的是研究中孕妇常合并其他抗精神病药物，但我们也不能忽视奥氮平的致畸性。而且妊娠期服用奥氮平还会出现胰岛素抵抗、妊娠糖尿病及巨大儿等妊娠代谢并发症[8，15-16]。礼来公司数据表示在610例妊娠期间使用奥氮平的患者中，66%未见不良反应，9.8%出现了早产。102例哺乳期服用奥氮平，婴儿最常见不良反应为嗜睡(3.9%)、过敏(2%)、震颤(2%)、失眠(2%)，这项研究提示无论是妊娠还是哺乳期服用奥氮平潜在的好处均大于潜在风险[17]。也有研究证明在妊娠早期和晚期服用奥氮平是安全的[18]。总之没有明确证据表明在怀孕期间服用奥氮平不良事件的风险比一般人群高[19]，但是应监测孕妇体重和血糖情况。

3.3 喹硫平 喹硫平在FDA妊娠分类为C类。一项研究表明，喹硫平在妊娠期间母亲的药物浓度和药代动力学性质无相关变化[20]，而且相比利培酮和奥氮平，其通过胎盘的剂量最低[15]。在90例服用抗精神病药的患者中，服用喹硫平(舒思)的母亲未发现缺陷儿[21]。一项前瞻性研究了36例患者在妊娠早期服用喹硫平与对照组相比不存在致畸性[14]。大量报道称在妊娠期使用喹硫平是安全的[22-23]。但是有报道存在反复自然流产[24]，也有出现唇腭裂、脑积水等相关报道[12]，当合并其他药物治疗时出现了心血管和呼吸系统并发症[25]。当然对于喹硫平的妊娠安全性仍需要进一步大量前瞻性研究。

3.4 利培酮 利培酮在FDA妊娠分类为C类。利培酮通过人类胎盘屏障估计在(49.2±33.9)%[25]。朱少毅等[21]的研究显示，29名服用利培酮的妊娠妇女，出现2名缺陷婴儿(6.89%)，安全性仅次于喹硫平。一项前瞻性研究证明治疗组和对照组在妊娠期患病率无差异[14]。澳大利亚一项研究随访了从2005年到2012年期间怀孕出生的母亲和婴儿情况，孕期服用利培酮婴儿会出现双侧马蹄肾、生殖器异常、心血管缺损、耳朵畸形等情况[12]，也有临床报道会发生妊娠期糖尿病[8]、新生儿戒断症、新生儿低血糖[26]、自发性流产、死胎、癫痫发作、早产、呼吸困难、胎儿发育迟缓[27]、小于胎龄儿[28]等。但大多数研究合并了其他药物，所以无法确定上述风险是否因为利培酮而引起。

3.5 阿立哌唑 阿立哌唑在FDA妊娠分类中为C类，这就表示在权衡对胎儿的利大于弊时可以给予。研究显示在妊娠期使用阿立哌唑是安全的[29]；但也有新生儿出现心动过速[30]和神经管缺陷的报道[31]。

3.6 其他 齐拉西酮和舍吲哚在FDA妊娠分类为C类，说明已发现动物研究畸形证明该类药物对胎儿会造成不良影响，但没有查到人类相关对照研究数据，而氨磺必利在最新的FDA妊娠分类尚不详。

4 妊娠期使用第二代抗精神病药相关研究的不足

随着伦理原因越来越重视，我们看到的常为单一的病例报道或小样本研究，缺乏前瞻性观察研究的可靠证据。因为涉及将胎儿暴露于致畸剂中，很多研究无法做到随机对照，所以无法避免存在混杂因素，诸如合并用药，孕妇的营养不良，妇科感染性疾病，缺乏产前护理及抽烟喝酒等不健康行为模式。澳大利亚建立的抗精神病药物的国家注册妊娠，收集了关于母亲妊娠期使用抗精神病药的有关数据，将有助于确定孕期使用抗精神病药物对母亲和胎儿整体安全性的风险和收益[32]。

5 妊娠期服用第二代抗精神病药物建议

就目前资料来看除了齐拉西酮、氨磺必利缺乏人类研究的相关数据，几乎所有第二代抗精神病药物都存在明确的致畸风险，而且在胎儿畸形分类上并没有显著差异[8]。但有研究提示奥氮平在致畸方面安全性相对高[33]。值得指出的是当受试者合并使用其他药物时致畸风险将增加。研究表明除阿立哌唑和齐拉西酮外，大多数第二代抗精神病药均会出现妊娠期代谢并发症，而且妊娠期糖尿病会增加母亲患乳腺癌的风险[34]。其中氯氮平和奥氮平[8，16]出现妊娠期代谢并发症的风险比较大，而喹硫平、阿立哌唑、氨磺必利、齐拉西酮尚未发现相关报道。基于目前相关研究少，样本量小，尚无法明确指出一种安全性最好的药物。

5.1 合理选择 考虑到喹硫平[15]和利培酮[25]通过人类胎盘量较少，对子代来说在其安全性上具有一定优势。根据上述研究我们建议当患者备孕时临床医生一般会进行生殖评估，而当抗精神病药物治疗时发生意外怀孕，建议选择继续以前有效的治疗，如第一次用药可给予奎硫平或利培酮致畸风险较小的药物，尽量单一用药，并给予能控制病情的最小剂量。

5.2 产前检查 做好产前检查，密切监测体重、血清甘油三酯、胆固醇、血糖等可控指标，尽可能优生优育，一旦发生畸形异常，及时中止妊娠。

5.3 辅助措施 适当补充叶酸和维生素K[4]，同时避免吸烟、饮酒等不健康行为。值得注意的是临床医生也可以使用其他干预措施，包括心理治疗，如认知行为治疗等[35]。

由于第二代抗精神病药物的使用，精神分裂症患者合并妊娠已经越来越常见。正确的评价第二代抗精神病药物和妊娠的关系对于女性待孕精神分裂症患者来说具有重要的意义。临床上全面评估、合理选择，至关重要。当然今后收集更多的临床资料，将有助于提供更可靠的证据。

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Impacts of second generation antipsychotics on the pregnancy of schizophrenics.

XU Chu-chen,ZHANG Li,SHEN Hui,CHEN Mei-juan.Shanghai Mental Health Center,School of Medicine of Shanghai Jiao Tong University,Shanghai 201108,CHINA

Schizophrenia with pregnancy has became increasingly common due to the use of second generation antipsychotics.Consultations about whether antipsychotics are suitable for pregnancy were asked more and more by outpatients.However,there is no uniform answer to those questions.A correct evaluation of the correlations between second generation antipsychotics and pregnancy is of great significance for schizophrenics who want to get pregnant.In this paper,the impacts of second generation antipsychotics on pregnancy are described.

Antipsychotics;Schizophrenia;Pregnancy

R749.3

A

1003—6350（2015）07—1024—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2015.07.0365

2014-08-19)

陈美娟。E-mail：cmjlulu@163.com