影响幽门螺杆菌治疗相关因素研究进展

唐艳波，韦照勇

（柳州医学高等专科学校第一附属医院消化内科，广西 柳州 545002）

影响幽门螺杆菌治疗相关因素研究进展

唐艳波，韦照勇

（柳州医学高等专科学校第一附属医院消化内科，广西 柳州 545002）

幽门螺杆菌(Helicobacter pylori，Hp)感染可引起多种疾病并影响其愈后，随着抗生素的耐药率上升及其他因素，Hp的根除率呈逐年下降趋势，本文就影响Hp根除治疗相关因素的研究进展进行综述。

幽门螺杆菌；根除治疗；影响因素

目前，全世界幽门螺杆菌(Helicobacter pylori，Hp)感染率＞50%，尤其是发展中国家感染率高，我国2001-2004年在全国进行的一项涉及北京、上海、广东、西藏等20个省的40多个中心的大规模自然人群中Hp流行病学调查，结果显示Hp感染率为40%～90%，平均为59%，全国最低地区为广东省42%，最高地区为西藏90%[1]。Hp是人胃内特异性致病原，研究表明，Hp可引起慢性胃炎、消化性溃疡、MALT淋巴瘤和胃癌，1994年世界卫生组织将其列为第一个细菌致癌原。同时，流行病学显示，Hp与胃外一些疾病也有关，如血液系统、心血管、肝胆、胰腺、皮肤、自身免疫性疾病及神经变性疾病等[2]有关。为了有效地治疗上述相关疾病，必须根除Hp。了解影响根除率的因素，对提高根除率具有指导及预测作用，本文就影响Hp治疗的相关因素做一综述。

1 Hp菌株本身因素

1.1 耐药性 Hp对克拉霉素的耐药性大大影响幽门螺杆菌的根除率。对于克拉霉素敏感菌株，标准的三联疗法根除率明显较克拉霉素耐药菌株高(88%：18%)。对克拉霉素耐药率超过15%～20%时，不应选用标准三联疗法。对克拉霉素耐药率高的地区建议选用包含铋剂的四联疗法。克拉霉素耐药机制是由于Hp的23rDNA基因V区的2 142 G及2 143 G点突变所致。Fischbach等[2]和Graham等[3]指出：指南或共识意见所指出的耐幽门螺杆菌耐药性存在地区差异，Ahmad等[4]研究了马拉西亚Hp的耐药性，发现对多种抗生素耐药菌株并不多见，发现Hp对甲硝唑、克拉霉素、左氧氟沙星和环丙沙星、阿莫西林和四环素的耐药率分别为37.4%、2.1%、1%及0%。其中在13例患者的胃窦及胃体中发现不同的耐药菌株，3.3%的菌株对≥两种抗生素耐药。在克拉霉素及甲硝唑耐药率高的国家，标准三联疗法因根除率≤80%而不被接受。含左氧氟沙星的三联疗法、序贯治疗及复合治疗可以作为一线治疗，目前没有一种治疗方案可以达到100%根除，理想的治疗方案选择最好根据初始治疗及当地的药敏选择[5]。

1.2 与Hp基因型及毒力因子的关系 研究报道[6]CagA及VacA基因型在Hp根除治疗中起到极其重要的作用，CagA+/VacA s1的根除率显著高于CagA-/VacA s2。他们的研究表明，不产毒素的s2/m2菌株(大部分是CagA-)比产毒素的s1/m1和s1/m2的菌株更易耐药，推测可能因为CagA+/s1菌株较CagA-/s2繁殖更快，因此通过干扰分化细胞的代谢而使其对抗生素更敏感。较多的毒素基因可以使胃内出现不同的生理环境，比如说可以损伤Hp定居的胃黏膜及黏液层，由此可以想象抗生素可以在炎症黏膜处有较高的浓度，而CagA-/s2菌株只引起不严重的炎症反应，抗生素不容易到达Hp居住的环境而使得Hp难以根除。CagA阳性菌株易引起严重的胃黏膜炎症[7]，胃黏膜炎症明显，其黏膜内血流丰富，有利于抗生素在黏膜内扩散。CagA阳性菌株繁殖较CagA阴性菌株快，抗生素在生长活跃的细菌中活性更强。Hp基因有一种外膜蛋白叫OipA[8]，OipA阳性菌株可以独立预测胃癌与胃炎，十二指肠溃疡与胃炎，OipA阳性菌株[9]可引起严重的炎症反应，故感染OipA阳性菌株其Hp根除率也高，功能与CagA阳性和vacA s1基因型相似。Shiota等[10]研究发现：感染DupA阳性菌株初治患者Hp根除率较DupA阴性菌株低，DupA阳性是预测根除失败的独立危险因素。感染DupA阳性菌株患者胃酸[11]及胃泌素分泌较DupA阴性明显升高，从而高胃酸分泌可降低Hp根除率。

2 宿主因素

2.1 与性别、年龄的关系 Kobayashi等[12]对3 707株H.pylori菌株分析发现，H.pylori对抗生素的耐药率存在性别差异，女性患者对抗生素耐药率(27.0%)较男性(19.2%)明显高(P＜0.000 1)，对克拉霉素耐药率高的女性患者追踪观察3年，发现可能因为女性有轻度的上呼吸道感染从小就使用克拉霉素所致；女性患者因生殖系统感染而间断或反复使用甲硝唑类抗生素造成对甲硝唑类抗生素耐药；对克拉霉素耐药性方面尚未存在性别差异性[13]。在保加利亚，观察住院接受消化性溃疡治疗的患者中，成年人对甲硝唑的耐药率是儿童患者的2倍，1～9岁组低于10～18岁组，研究表明，抗生素的耐药性明显与抗生素的使用有关[14]。张川等[15]通过观察三联疗法根除Hp的疗效研究发现，年龄可以影响根除率，其中40岁以下的患者根除率低，性别对根除率无影响。

2.2 吸烟与饮酒对Hp根除治疗的影响 吸烟导致Hp根除治疗失败机制目前仍不清楚，可能与吸烟可以减少胃血流、损伤胃黏膜及增加胃酸分泌有关。因为吸烟减少胃血流而减少抗生素转运至胃黏膜；阿莫西林是对酸敏感的抗生素，吸烟增加胃酸分泌而降低阿莫西林的有效性；其次，吸烟可能通过调节PPI代谢酶-特异性细胞色素p450酶的活性而降低Hp根除率[16]。因此，吸烟者在进行Hp根除治疗期间停止抽烟可以获得与非吸烟者相同的根除率。与吸烟相比，饮酒对Hp的根除率的影响存在不同的看法，有人报道，饮酒并不影响Hp的根除率[17]。

2.3 患者依从性 患者依从性高，能规律按要求服药，Hp根除率就高。有研究发现[15]40岁以下患者治疗依从性差，而40岁以上依从性好，根除率也相应高。

2.4 与不同临床疾病有关 CagA基因一般出现在消化性溃疡患者中，消化性溃疡患者Hp根除率较高。

3 其他因素

3.1 与治疗方案有关 (1)PPI三联7 d疗法仍为首选(PPI+两种抗生素)[18]；(2)当甲硝唑耐药率≤40%时，首先考虑PPl+M+C/A；(3)当克拉霉素耐药率≤15%～20%时．首先考虑PPI+C+A/M[19]；(4)RBC三联疗法(RBC+两种抗生素)仍可以作为一线治疗方案；(5)为提高Hp根除率，避免继发耐药，可以将四联疗法作为一线治疗方案；(6)由于Hp对甲硝唑和克拉霉素耐药，而对呋喃唑酮、四环素和喹诺酮类(如左氧氟沙星和莫西沙星)耐药率低、疗效相对较高，因而也可作为初次治疗方案的选择。

3.2 与胃内pH值有关 研究证实，当pH值下降时，对克拉霉素敏感株的MIC明显增加，当pH为6.5时，MIC50和MIC90增加2～8倍；pH为5.9时，MIC50和MIC90增加8～16倍[20](当pH值为1.0和2.0时，克拉霉素的半衰期为0.1 h及1.3 h，当pH值＞5时，克拉霉素很少分解[21]。所以，提高胃内pH值，可增加在胃内酸性环境下不稳定抗生素的浓度，从而提高根除率。此外，PPI可提高抗-HP-IgA的浓度，可以部分的根除Hp。

3.3 与PPI的代谢途径有关 荟萃分析：14、15纯合子快代谢型包含两种野生型，纯合子快代谢型杂合子携带不同等位基因功能缺失，慢代谢型有两个等位基因功能缺失。因此，携带等位基因功能缺失的PPI由于肝代谢受损，可提高血药浓度，雷贝拉唑例外，是因为部分由CYP2C19调节，不同PPI用于Hp根除，其根除率无明显区别[22]。奥美拉唑和兰索拉唑受CYP2C19基因型影响突出，慢代谢型较纯合子快代谢型高，杂合子快代谢型较纯合子快代谢型高，建议纯合子基因型的患者服用高于标准计量的兰索拉唑及奥美拉唑。而雷贝拉唑及埃索美拉唑不受CYP2C19基因型影响，在三种基因型中Hp根除率没有明显区别。快代谢型患者使用不受CYP2C19基因型影响的雷贝拉唑及埃索美拉唑较兰索拉唑及奥美拉唑根除率高[23]。为了提高根除率，建议加大兰索拉唑及奥美拉唑用量或使用不受CYP2C19基因型影响的雷贝拉唑及埃索美拉唑。雷贝拉唑通过非酶途径代谢成硫醚雷贝拉唑，极少量通过CYP2C19途径，所以埃索美拉唑及雷贝拉唑用来根除不需要考虑CYP2C19基因多态性。所以需根据每个患者的药代动力学背景及每个药物在体内的药代动力学特点选择PPI。IL-1β基因型通过影响胃酸分泌而影响以PPI为基础的Hp根除治疗率[24]，不过IL-1β基因型对Hp根除的影响还存在争议[25]。

3.4 微生态制剂的使用 Sgouras等[26]发现，益生菌的使用可能通过以下机制提高Hp根除率，降低不良反应：(1)通过分泌直接杀灭Hp的细菌素；(2)通过分泌有机酸抑制Hp的尿素酶活性；(3)破坏细菌胞壁或胞质膜；(4)与Hp竞争粘附胃上皮细胞；(5)抑制免疫炎症反应。我国徐法贞等[27]研究发现：益生菌联合四联疗法可以提高Hp的根除率，同时可减轻胃黏膜炎症，阻止胃黏膜萎缩及肠化生的发生。

总之，影响Hp根除的因素还有很多，如与Hp定植部位及密度、患者的生存环境、生活条件等因素有关。临床医师应了解影响Hp根除的因素，对患者因地合理选择治疗方案，告知患者Hp根除的必要性及可能出现的副作用，取得患者信任，提高患者的依从性，可增加预期根除率。

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R378.2

A

1003—6350（2015）07—1013—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2015.07.0361

2014-10-08)

广西壮族自治区卫生厅课题（编号：Z2014446）

韦照勇。E-mail：wzy010108@163.com