异丙酚对免疫功能影响的研究进展

雷志强，韩 莉

(三峡大学医学院科研科，湖北 宜昌 443002)

异丙酚对免疫功能影响的研究进展

雷志强，韩 莉

(三峡大学医学院科研科，湖北 宜昌 443002)

异丙酚可以调节机体免疫功能，它不仅可以通过抑制机体下丘脑-垂体-肾上腺轴分泌促肾上腺皮质激素及皮质醇来调节机体的免疫功能，而且还可以直接作用于中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞、自然杀伤性细胞等免疫细胞影响它们吞噬功能、细胞毒作用及细胞因子的释放。异丙酚通过抑制TLR4/MyD88/NF-kB及Akt/NF-kB等信号传导通路调节免疫功能。现就异丙酚对免疫功能的影响做一综述。

异丙酚；免疫细胞；细胞因子；补体；NF-kB

全身麻醉的代表药物异丙酚(2，6-二异丙基苯酚)因具有高亲脂性以及快速代谢的特点且具有抗氧化性、调节炎症及细胞因子而广泛应用于临床如临床麻醉、ICU镇定、无痛人流、器械检查。但它对免疫系统产生一定的影响，其可以通过抑制下丘脑-垂体-肾上腺轴而抑制促肾上腺皮质激素及皮质醇分泌，继而抑制皮质醇与免疫细胞表面受体结合抑制下游的信号传导，从而抑制了细胞因子的分泌来调节免疫功能[1-2]。异丙酚也可直接作用于免疫细胞影响免疫功能，其结果表现为：对免疫系统的功能具有正、负性双向调节作用。在机体处于创伤、手术、失血、感染、中毒、缺氧、饥饿等应激状态下，因异丙酚这种双向调节作用合理使用有利于患者，使用不当不利于患者，现有必要就异丙酚对免疫功能的调节做一综述，以便更好地指导临床。

1 异丙酚对中性粒细胞、单核巨噬细胞及自然杀伤性细胞的作用

异丙酚可以影响中性粒细胞、单核巨噬细胞的呼吸爆发作用、吞噬作用、趋化作用。Erol等[3]在鼓室成形术中通过流式细胞分析术发现异丙酚对支气管肺泡灌洗液的中性粒细胞的呼吸爆发有促进作用，且与七氟醚及地氟醚比较有显著差别，但异丙酚对中性粒细胞的吞噬作用没有影响。Yang等[4]认为异丙酚能抑制中性粒细胞超氧化物的生成、弹性蛋白酶的释放以及它的趋化作用，其机制主要是通过竟争性抑制甲酰肽受体1。Erol等[3]认为异丙酚对支气管肺泡灌洗液的中性粒细胞的呼吸爆发有促进作用，与Yang等[4]认为异丙酚抑制中性粒细胞超氧化物的生成出现相反结论，可能与研究对象及研究方法有关，还需要更多的研究来达到统一的观点。异丙酚还可以增加正常大气压下大脑小胶质细胞的吞噬作用，而随着大气压的增高可以抑制小胶质细胞的吞噬作用[5]。细胞外压力可以增加巨噬细胞的吞噬作用，而异丙酚可以抑制这作用，其作用机制为抑制氨基丁酸受体(GABA(A)receptor)以及p130cas磷酸化的失调[6]。单一异丙酚对NK细胞没有显著抑制作用，而异丙酚复合异氟醚麻醉能麻醉后24 h显著抑制NK细胞对狗甲癌细胞的细胞毒作用，直到麻醉120 h后才恢复[7-8]。

固有免疫细胞中性粒细胞、单核巨噬细胞的吞噬作用、趋化作用发挥了机体抗感染第一道防线，从以上研究可以发现异丙酚可以抑制这一作用从而抑制固有免疫反应，对一些感染的患者可能对机体不利，促进了病情的发展，对正常的个体、免疫力低下以及免疫缺陷的个体来说，增加了感染的风险。

2 异丙酚对淋巴细胞的影响

异丙酚既可以对淋巴细胞的数量产生影响又可以对其功能产生影响。异丙酚与七氟醚相比增加腹腔镜胆囊切除术手术结束时Th1百分比及Th1/Th2百分比，且平衡了手术应激时以Th2细胞为主的免疫紊乱[9]。毕振华等[10]研究显示在丙泊酚联合瑞芬太尼麻醉对门脉高压患者行脾切除门奇静脉断流术中，T淋巴细胞有快速、短期的降低，术后7 d T淋巴细胞数量不仅得到恢复，并且反应性地升高，故在脾切除门奇静脉断流术中早期丙泊酚对机体的免疫功能有一定的抑制，后期丙泊酚对机体的免疫功能甚至有利。还有研究发现，在使用异丙酚24 h时能显著抑制狗外周血淋巴细胞的细胞毒作用，直到120 h后淋巴细胞的细胞毒功能才恢复，这一发现与用异丙酚麻醉患有肿瘤的狗，术后肿瘤复发有临床关系[11]。从以上研究可以看出异丙酚可以短期抑制淋巴细胞的数量及功能。在恶性肿瘤手术中，手术本身可以抑制免疫功能，故对恶性肿瘤来说必须考虑异丙酚这一作用，以防肿瘤术后转移。

3 异丙酚对细胞因子及粘附分子的影响

异丙酚可以抑制单核巨噬细胞系的细胞因子的释放细胞因子，如抑制鼠脑胶质细胞IL-1β、TNF-α的释放[12-13]且呈剂量时间依赖性，抑制脂多糖诱导的鼠巨噬细胞分泌TNF-α、IL-6的功能[14-15]，张桂武等[16]发现异丙酚显著增加大鼠肺缺血再灌注损伤模型肺组织超氧化物歧化酶含量，从而降低肺组织TNF-α、IL-6的含量，对外周血T-helper细胞分泌的细胞因子IFN-γ、IL-4也产生一定的影响。Ren等[17]研究显示在肺癌患者1 h与24 h后异丙酚能显著增加IFN-γ/ IL-4的比值。NK细胞可以促进IFN-γ的分泌，这是通过异丙酚抑制鼠腹膜巨噬细胞分泌前列素E2而实现的[18]。异丙酚同时也可以增加抑制性细胞因子IL-10的分泌[19]。除了对淋巴因子的影响异丙酚还对集落生长因子及粘附分子产生了影响。异丙酚能增加脓毒血症鼠12 h、24 h血清巨噬细胞/粒细胞集落生长因子(GM-CSF)但减少了36 hGM-CSF的量，且降低了鼠的生成率[20]。异丙酚可以抑制顺铂诱导人脐静脉内皮细胞内皮粘附分子的表达，其主要机制可能是异丙酚恢复了顺铂对一氧化氮合酶的解耦联[21]。异丙酚可抑制IL-1β、TNF-a、IL-6促炎细胞因子的释放，也可以增加抑制性细胞因子IL-10的释放，抑制了炎症反应，对于一些轻度感染的来说可能不利，而对于一些像脓毒血症、ARDS、MODS等过度炎症反应的患者来说，抑制炎症的发展，对机体有利。IFN-γ/IL-4的比值反映了机体的免疫平衡，而异丙酚增加IFN-γ/IL-4的比值有利于机体的免疫平衡。

4 异丙酚对血浆补体及免疫球蛋白的影响

晁葳等[22]用异丙酚静脉复合麻醉观察麻醉前与手术结束清醒后血浆补体C3及C4浓度无显著性差异，认为异丙酚静脉复合麻醉可以抑制手术所致的应激反应，维持机体的补体水平的稳定，避免免疫抑制，维持免疫功能的稳定。而有人则得出不同的结论，李棋等[23]用异丙酚静脉复合麻醉做腹腔镜胆囊切除术发现补体C3及C50显著减少，认为麻醉后不能完全抑制患者的应激反应，对补体参与的机体免疫功能有一定的抑制作用，这可能与手术的方式及术中管理有关。季蒙等[24]认为用异丙酚联合瑞芬太尼进行直肠癌根治术术后患者的IgM、IgG、IgA与术前没有显著变化。

5 异丙酚对免疫功能调节的可能机制

异丙酚通过直接及间接的方式调节免疫功能，且多种信号通路参与其中相互联系。在缺氧缺糖/再给氧鼠BV2小胶质细胞中，异丙酚通过抑制Toll样受体/髓样分化蛋白88/核因子kappa B(TLR4/MyD88/ NF-kB)信号通路抑制TNF-α的表达即：异丙酚抑制TLR4的表达，抑制其下游分子MyD88、NF-kB磷酸化，进而影响NF-kB向核内转位从而影响细胞因子TNF-a靶基因的转录，抑制TNF-α的表达。而在脂多糖诱导的鼠BV2小胶质细胞中，异丙酚通过抑制细胞外信号调节激酶1/2(ERK1/2)的磷酸化抑制IL-1β的生成，但没有影响NF-kB及AP-1的活性，可能通过抑制NALP3的形成而抑制Caspase-1活性，最终抑制IL-1β的生成[10-11]。在脂多糖诱导的鼠巨噬细胞中，异丙酚通过抑制蛋白激酶B/抑制剂kappa B激酶β/核因子kappa B(Akt/NF-kB)信号通路，直接降低TNF-α、IL-6的量；与此同时，异丙酚影响诱导型一氧化氮合酶(iNOS)及还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶(NADPH Oxidase)的表达分别减少一氧化氮(NO)及活性氧(ROS)的生成，从而影响NO及ROS的下游信号传导通路减少TNF-α、IL-6生成[14-15]。异丙酚可能直接作用免疫细胞减少血浆IFN-γ、IL-4，还可能通过减少皮质醇的分泌抑制皮质醇与免疫细胞表面受体结合继而抑制IFN-γ、IL-4的基因表达，从而减少血浆IFN-γ、IL-4的水平[1-2，17]。

6 小结

从上可知异丙酚可以降低应激状态下机体细胞因子的浓度，从而减轻了全身炎性反应而保护机体，但异丙酚对白细胞趋化和吞噬作用具有抑制作用，可能增加感染的机会，故临床上对危重患者权衡利弊应用异丙酚。自然杀伤性细胞及淋巴细胞对机体的肿瘤免疫发挥重要作用，异丙酚对两者都有抑制作用，临床中需考虑。再者麻醉的其他药物也具有其独特的调控免疫的功能，麻醉时要综合药物的特点合理应用。目前很多研究研究了异丙酚对细胞因子、免疫细胞的影响，而没有进一步研究细胞因子、免疫细胞的变化对临床患者疾病发展结局有何影响，需要更多的研究为临床服务。异丙酚对免疫功能调节的作用机制还不够深入，还需要进一步的研究。

[1]Marana E,Colicci S,Meo F,et al.Neuroendocrine stress response in gynecologicallaparoscopy:TIVA with propofol versus sevoflurane anesthesia[J].J ClinAnesth,2010,22(4):250-255.

[2]Gądek-Michalska A,Tadeusz J,Rachwalska P,et al.Cytokines, prostaglandins and nitric oxide in the regulation of stress-response systems[J].Pharmacol Rep,2013,65(6):1655-1662.

[3]Erol A,Reisli R,Reisli I,et al.Effects of desflurane,sevoflurane and propofol on phagocytosis and respiratory burst activity of human polymorphonuclear leucocytes in bronchoal veolarlavage[J]. Eur JAnaesthesiol,2009,26(2):150-154.

[4]Yang SC,Chung PJ,Ho CM,et al.Propofol inhibits superoxide production,elastase release,and chemotaxis in formyl peptide-activated human neutrophils by blocking formyl peptide receptor 1[J].J Immunol,2013,190(12):6511-6519.

[5]Yu G,Dymond M,Yuan L,et al.Propofol’s effects on phagocytosis,proliferation,nitrate production,and cytokine secretion in pressure-stimulated microglial cells[J].Surgery,2011,150(5):887-896.

[6]Shiratsuchi H,Kouatli Y,Yu GX,et al.Propofol inhibits pressure-stimulated macrophage phagocytosis via the GABAA receptor and dysregulation of p130cas phosphorylation[J].Am J Physiol Cell Physiol,2009,296(6):C1400-C1410.

[7]Snyder GL,Greenberg S.Effect of anaesthetic technique and other perioperative factors on cancer recurrence[J].Br J Anaesth,2010, 105(2):106-115.

[8]Miyata T,Kodama T,Honma R,et al.Influence of general anesthesia with isoflurane following propofol-induction on natural killer cell cytotoxic activities of peripheral blood lymphocytes in dogs[J]. J Vet Med Sci,2013,75(7):917-921.

[9]Ji F,Wang Y,Yang J.Effects of propofol anesthesia and sevoflurane anesthesia on the differentiation of human T-helper cells during surgery[J].Chin Med J(Engl),2011,124(4):525-529.

[10]毕振华,任 波,董 刚,等.丙泊酚联合瑞芬太尼麻醉肝硬化患者围手术期免疫功能的观察[J].临床麻醉学杂志,2013,29(3): 232-234.

[11]Miyata T,Kodama T,Honma R,et al.Influence of general anesthesia with isoflurane following propofol-induction on natural killer cell cytotoxic activities of peripheral blood lymphocytes in dogs[J]. J Vet Med Sci,2013,75(7):917-921.

[12]Qin X,Sun ZQ,Zhang XW,et al.TLR4 signaling is involved in the protective effect of propofol in BV2 microglia against OGD/reoxygenation[J].J Physiol Biochem,2013,69(4):707-718.

[13]Ko HM,Kim SY,Jo SH,et al.Synergistic activation of lipopolysaccharide-stimulated glial cells by propofol[J].Biochem Biophys Res Commun,2013,438(2):420-426.

[14]Li YW,Ma L,Wang BG,et al.Effects of propofol on toll-like receptor 4 signal pathway in alveolar macrophages induced by lipoplsaccharide[J].Acta Medica,2014,30(1):175-181.

[15]Hsing CH,Chen YH,Chen CL,et al.Anesthetic Propofol Causes Glycogen Synthase Kinase-3 beta-regulated Lysosomal/Mitochondrial Apoptosis in Macrophages[J].Anesthesiology,2012,116(4): 868-881.

[16]张桂武,刘志勇.异丙酚对大鼠肺缺血再灌注损伤保护作用的实验研究[J].现代医学,2012,40(3):305-309.

[17]Ren XF,Li WZ,Meng FY,et al.Differential effects of propofol and isoflurane on the activation of T-helper cells in lung cancer patients [J].Anaesthesia,2010,65(5):478-482.

[18]Inada T,Kubo K,Shingu K.Promotion of interferon-gamma production by natural killer cells via suppression of murine peritoneal macrophage prostaglandin E production using intravenous anesthetic propofol[J].Int Immunopharmacol,2010,10(10):1200-1208.

[19]Jin Y,Zhao X,Li H,et al.Effects of sevoflurane and propofol on the inflammatory response and pulmonary function of perioperative patients with one-lung ventilation[J].Exp Ther Med,2013,6(3): 781-785.

[20]Vojvodic D,Olivera M,Djurdjevic D.Effects of different anesthetic agents on GM-CSF,MCP1,IL1-alpha and TNF-alpha levels in rat sepsis models [J].Acta Veterinaria-Beograd,2013,63(2-3): 125-136.

[21]Zhu M,Chen J,Yin H,et al.Propofol protects human umbilical vein endothelial cells from cisplatin-induced injury[J].Vascular pharmacology,2014,61(2):72-79.

[22]晁 葳,谢星彤,王正光.丙泊酚静脉复合麻醉对病人血浆补体C3、C4的影响[J].医学信息(手术学分册),2008,21(11):1028-1029.

[23]李 棋,麻伟青,董发团,等.丙泊酚复合麻醉对腹腔镜胆囊切除术患者应激反应和免疫功能的影响[J].昆明医学院学报,2006,2: 48-50.

[24]季 蒙,陶 军,王庆利，等.不同麻醉方式对直肠癌根治术患者免疫功能的影响[J].重庆医学,2013,42(4):385-387.

R971+.2

A

1003—6350（2015）07—1019—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2015.07.0363

2014-09-19)

湖北省自然科学金(编号：2009CDZ024)

韩 莉。E-mail：hlyyh@ctgu.edu.cn