恩度治疗非小细胞肺癌患者的心脏毒性研究进展

曹 芳，崔 洁

(新疆医科大学第三附属医院体检科，新疆 乌鲁木齐 830000)

恩度治疗非小细胞肺癌患者的心脏毒性研究进展

曹 芳，崔 洁

(新疆医科大学第三附属医院体检科，新疆 乌鲁木齐 830000)

重组人血管内皮抑素-恩度(Rh-endostatin，Endostar)是世界上首例血管内皮抑制素抗癌药物，国内外的I～Ⅲ期临床试验证实对于中晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者，恩度联合化疗可以改善其近期疗效、生活质量、总生存率以及中位肿瘤进展时间，在2006年的中国版《非小细胞肺癌临床实践指南》中恩度首次被推荐用于中晚期NSCLC患者的联合化疗。但作为其主要不良反应的心脏毒性已成为临床中限制其运用的重要因素。因此，有必要对恩度的心脏毒性进行进探讨和评价。本文就恩度在NSCLC患者联合化疗中的心脏毒性研究近况做一综述。

非小细胞肺癌；恩度；心脏毒性；综述

重组人血管内皮抑素-恩度(Rh-endostatin，Endostar)于1999年问世，是我国自主研发的，使用基因工程的方法通过大肠杆菌表达系统优化生产出的一种经过人工修饰血管内皮抑制剂，较普通内源性血管内皮抑制素稳定性和生物活性更高、半衰期更长[1]。从2006年起连续数年被中国版《非小细胞肺癌临床实践指南》推荐用于中晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的联合化疗[2]，相关临床试验证实对于中晚期NSCLC患者恩度联合化疗可以改善其近期疗效、生活质量、总生存率以及中位肿瘤进展时间[3-4]。其中心脏毒性是恩度的主要不良反应，是临床中限制其使用的重要因素，国内外的Ⅰ～Ⅲ期临床试验对恩度的心脏毒性有大量报道[5]。因此，有必要对恩度心脏毒性进行进一步探讨与评价，以期做到早期防治。本文现就恩度在中晚期NSCLC患者的联合化疗中的心脏毒性研究近况做一综述。

1 恩度心脏毒性的反应观察

1.1 心律失常 在恩度的Ⅰ～Ⅲ期临床研究中发现，心脏毒性是恩度的剂量限制性毒性(DLT)的主要表现形式，其中以心律失常最为常见[6-8]，主要表现为窦性心动过速、房性或室性早搏、房室传导阻滞以及ST-T改变，多见于既往患有冠心病、高血压等基础心血管疾病的患者，停药或对症治疗后均可恢复正常。

1.2 高血压 减淑伟等[9]报告了1例既往无高血压病史，在用药过程中出现血压升高，加服降压药物效果不明显，停用恩度后血压恢复正常，因此考虑血压升高与恩度使用有关。范丽丽等[10]在用药过程中亦观察到1例恩度相关性高血压的发生，选择血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体阻断剂能有效控制血压的波动。王志东等[11]研究中发现6例患者出现了轻致中度血压升高，发生率为26.67%，与高敏等[12]报告相近。

1.3 心肌梗死 美国关于恩度的Ⅱ期临床试验中报道了1例既往有冠心病史的患者，在恩度联合化疗过程中发生了心肌梗死[13]。

1.4 心力衰竭 南方医科大学肿瘤中心报道了1例既往无冠心病病史，有高血压病史8年，用药前心脏功能正常的NSCLC患者在进行恩度联合化疗的第7天出现了急性左心衰，心电图提示窦性心动过速并偶发室性早搏，心率波动在120～130次/min，N端前脑利尿肽(NT-proBNP)高达15 000 pg/ml，最终因心力衰竭医治无效死亡[14]。

2 恩度心脏毒性的反应机制

随着恩度在临床中的应用逐渐增多，其心脏毒性不容忽视，但机制尚不完全明确，结合以往研究结果提示，恩度所致心脏毒性的机制可能与以下几方面有关：

2.1 心肌细胞凋亡 心肌细胞凋亡是心肌细胞的一种重要的死亡方式，研究表明心肌细胞凋亡在心肌病、高血压、心力衰竭、冠心病以及心律失常等多种心血管疾病的病理生理中具有有重要意义，近年来的相关研究还表明其在多种药物的心脏毒性的发生发展中也扮演着重要角色。心肌细胞的凋亡有多种诱因，如：心脏前后负荷过重、心肌细胞内的钙超载、心肌缺血以及缺氧等[15-17]。谭晶等[18]对大鼠进行4周和8周的高剂量(12 mg/kg)恩度给药后发现大鼠心肌出现了显著的病理学改变，表现为心肌细胞间隙增大、心肌细胞排列紊乱、局部心肌细胞出现了核溶解、心外膜下炎症细胞浸润以及心肌细胞结构模糊，进一步通过TUNEL方法也证实了恩度对心肌细胞产生了凋亡作用，同时电镜观察也发现心肌细胞线粒体的结构损伤以及肌浆网的明显扩张，表明心肌细胞线粒体可能是恩度心脏毒性作用的主要靶标之一，经线粒体依赖性途径诱导的心肌细胞凋亡是恩度致心肌损伤的机制之一。心肌细胞是人体的终末分化细胞，其凋亡增加，可导致心脏功能损害，诱发心力衰竭、心律失常、心肌缺血等多种药物心脏毒性表现。

2.2 减少微血管密度 伍钢等[19]研究亦指出恩度作为一种人工修饰的血管内皮抑制剂，其通过阻断血管内皮生长因子(VEGF)受体的自磷酸化阻断VEGF介导的信号转导，从而抑制新生血管的形成，使微血管密度降低，导致外周血管阻力增加，进而使血压升高，增加心脏负荷，并对心脏造成缺血、缺氧状态，诱发多种心脏不良反应。

3 恩度心脏毒性的监测

3.1 心电图 心电图以其经济、方便、无创伤、操作简单的优点，在临床中被广泛用来作为心脏毒性的早期监测指标，心肌受损时可表现为各种心律失常、QRS波低平、T波倒置或低平、QT间期改变等。Allen等[20]QT间期延长以及QRS波电压减低等可作为早期心脏损害的筛选标准，具有较好的敏感性以及特异性。

3.2 超声心动图 在众多监测手段之中，心脏超声检查仍是目前最常用的心脏毒性监测方法之一，但综合国内外相关研究报道，只有当心肌严重受损或心脏整体功能受损时才会出现形态、结构改变，如心室壁变薄、心室腔增大以及左室射血分数(LVEF)的异常改变，因此，当心脏超声出现上述异常时心脏损害往往已进入迅速进展阶段，预后不佳，不能起到早期预警的作用。

3.3 心肌酶学标志物 肌酸激酶(CK-MB)是监测多种途径心肌损害的重要酶学指标，在心肌损害的诊断以及监测中有较好的敏感性以及特异性，对于心肌梗死、心肌炎等多种心血管疾病的诊断及预后评估有重要意义。而钙蛋白T(cTnT)与CK-MB相比其分子量更小，故更易从受损的心肌细胞中弥散出并进入血液，其特异性以及敏感性较CK-MB更强。谭晶[21]对18例接受恩度联合化疗的中晚期NSCLC患者进行的前瞻性病例对照研究发现，CK-MB以及cTnT在恩度的整个治疗过程中持续升高，高于正常值最多不过2倍，但与未使用恩度的单纯化疗组相比具有统计学意义(P＜0.05)，这一方面说明恩度的心脏毒性很有限，另一方面也表明CK-MB以及cTnT对恩度的心脏毒性监测具有较高的敏感性。

3.4 脑钠肽(BNP)BNP是一种由心肌细胞合成并分泌的心源性神经因子，具有利钠利尿、抗醛固酮作用、舒张血管、降低血压等作用。现有研究表明BNP在高血压、充血性心力衰竭、急性心肌梗死、心肌病等心血管疾病中BNP合成分泌明显增加。N端B型脑钠肽(NT-proBNP)是BNP激素原分裂后的N端片段，较BNP在血浆中半衰期长、浓度高、易检测，国内外大量相关研究表明NT-proBNP对心衰的诊断较BNP具有更高的敏感性，有逐步取代BNP的趋势。但对BNP在药物心脏毒性监测方面的研究甚少。Park等[22]在探讨BNP在伊马替尼心脏毒性的早期预测诊断意义研究中，虽然得出BNP的基因表达水平与伊马替尼心脏毒性二者无阳性相关的结果，但是为临床早期诊断和预防分子靶向药物心脏毒性的研究积累了经验。

3.5 放射性心血管核素造影 对左室收缩及舒张功能改变具有较高的敏感性，但放射性及高昂的价格限制了其在临床中的应用。

3.6 心肌活检 心肌活检为监测是否发生心脏毒性的金标准，但属有创性检查，且取样较难，一般不作为常规检查。

3.7 心脏磁共振成像(MRI) 心脏磁共振成像是一种利用氢原子核在高强度磁场内共振产生的信号进行影像重建的一种技术，较放射性心血管核素造影、心肌活检、心脏增强CT等影像学检查手段有无创、无电离辐射、不需放射性同位素及碘造影剂等优点，避免了射线、核素以及造影剂等对患者的损伤。可同时对心脏内外的解剖结构进行显像，并能进一步进行心脏功能、心肌血液灌注以及心肌代谢的评估[21]，但检查费用昂贵，对设备以及操作人员要求高。

4 心脏毒性的防治

4.1 询问病史 在使用恩度前，为了确保药物安全使用，应用恩度治疗非小细胞肺癌之前应严格详细询问病史，既往有严重心血管系统疾病病史的患者建议慎用恩度，其中包括：充血性心力衰竭、高危性且未控制的心律失常、需要药物治疗的心绞痛、临床明确诊断的心脏瓣膜疾病、严重的心肌梗死、顽固性高血压等。同时在使用前应完善心电图、超声心动图、心肌酶谱等检查，以便尽早发现心功能异常，并避免与蒽环类等具有心肌毒性的化疗药物联合使用。

4.2 在使用恩度治疗过程中给予心电监护，发现问题及时处理 刘洁等[23]建议在应用恩度的过程中应密切观察患者的心电图、心肌酶学标志物、心脏超声等改变，对于高危患者必要时可使用参芪扶正注射液等心肌营养药物。参芪扶正注射液是一种中药注射液，含有党参、黄芪等多种中药提取物，相关研究表明其具有提高心肌细胞的收缩力、保护心肌超微结构、改善心肌的能量代谢等多种心肌营养保护作用。此外磷酸肌酸钠、辅酶Q10、肌苷等心肌营养药物也能一定程度上能保护心脏功能，特别是使多程联合化疗后的患者受益增加，提高恩度联合化疗疗效，减轻化疗副作用，进一步改善患者生活质量[24]。

4.3 其他问题 在恩度的使用过程中一旦出现心肌梗死、恶性心律失常、充血性心力衰竭、高血压危相等严重的心脏不良反应，因立即停药，并给予强心、利尿、抗血管、降低心室率、降压等对症处理。

5 小结

总之，在恩度的临床应用中我们应该充分认识到其潜在的心脏毒性，监测、防治恩度所致的心脏毒性，需要肿瘤科和心血管医师的密切合作。应该通过制定非小细胞肺癌患者心脏毒性的治疗监测规范，同时在治疗前充分评估潜在的风险，全面了解患者的心脏功能、肿瘤情况，与患者充分沟通，以尽量降低心脏毒性的发生率，改善患者生活质量。

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Research progress of Endostar in the treatment of non-small cell lung cancer.

CAO Fang,CUI Jie.Department of Physical Examination,the Third Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University,Urumqi 830000,Xinjiang,CHINA

Recombinant human endostatin(Endostar)is the world's first endostatin-based anticancer drugs in the world.PhaseⅠtoⅢclinical trials at home and abroad have confirmed that Endostar can improve the short-term efficacy,quality of life,overall survival and median tumor progression time of non-small cell lung cancer(NSCLC) patients.In 2006,Endostar was first recommended in the combined chemotherapy for NSCLC patients by Non-Small Cell Lung Cancer Clinical Practice Guidelines(Chinese Version).But the cardiac toxicity,as one of the main adverse reactions of Endostar,has become an important limitation in clinical use.Therefore,it is necessary to evaluate the cardio toxicity of Endosta.In order to prevent the cardio toxicity in clinical use of Endostar,the article presents a review on the research progress of Endostar's cardio toxicity in the chemotherapy of NSCLC.

Non-small cell lung cancer;Endostar;Cardiac toxicity;Review

R734.2

A

1003—6350（2015）07—1016—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2015.07.0362

2014-09-21)

崔 洁。E-mail：871622558@qq.com