妊娠期甲状腺功能异常与不良妊娠结局

赵培新

(崇阳县中医医院，湖北崇阳437500)

妊娠期甲状腺功能异常与不良妊娠结局

赵培新

(崇阳县中医医院，湖北崇阳437500)

妊娠期;甲状腺功能异常;不良妊娠结局

妊娠早期(12周前)胎儿的甲状腺激素完全依赖母亲提供，胎儿下丘脑－垂体－甲状腺轴在18～20周开始建立至妊娠晚期才成熟［1］。孕母甲状腺激素水平与胎儿及婴幼儿甲状腺激素水平密切相关。妊娠期甲状腺功能异常包括甲亢、甲减、低T4血症、单纯甲状腺过氧化物酶抗体阳性［2］。国内研究显示妊娠妇女中临床甲减、亚临床甲减、低T4血症及单纯甲状腺过氧化物酶抗体阳性的发生率分别为0.37%、5.27%、2.15%及8.6%［3］。随着优生优育学的发展，研究认为妊娠早期甲状腺功能减退与后代神经智力发育异常密切相关，孕期甲状腺功能异常日益受到内科学、妇产科学界的重视。虽国内外已出现妊娠期进行甲状腺功能筛查的指南性文件，但仍缺乏适合各地特点的筛查模式。特别是对于基层医院，需要一种既满足临床需要又经济的性价比高的筛查模式。

1 甲亢与妊娠结局

妊娠合并甲亢的发病率为0.1%～0.4%，其中85%为Graves病［4］，合并亚临床甲亢的发病率为1.7%［5］。甲亢对母胎的影响包括:流产、死胎、早产、先兆子痫、充血性心力衰竭、甲状腺危象、胎盘早剥和感染、新生儿甲亢、宫内生长迟缓。Graves病妊娠妇女的新生儿甲亢发病率为2%～3%［3］，其发生与母亲的甲状腺自身抗体有关。TSH受体抗体(TRAb)可以穿过胎盘，其中TSH受体刺激抗体(TSAb)能够引起胎儿甲亢;TSH受体阻断抗体(TSBAb)能够引起胎儿甲减。当TSAb超过300%和TSH抑制性结合球蛋白(TBII)超过30%都可以预测新生儿甲亢的发生。因他巴唑可引起胎儿畸形，孕期抗甲状腺药物建议使用丙基硫氧嘧啶治疗。妊娠期监测甲状腺功能宜使用FT4，其与脐带血T4水平具有一定的相关性。而反映甲状腺功能得到控制的指标TSH并不能完全反映胎儿甲状腺功能易致孕妇甲状腺功能过多抑制而出现胎儿甲减。妊娠期监测抗甲状腺药物治疗的指标是维持血清FT4在正常值范围的上三分之一以内。治疗初期检查甲状腺功能的时间间隔为2周，甲状腺功能稳定后可3～4周检查一次。一般认为至孕32周可考虑停药，如停药后出现甲状腺功能反跳，则可继续原方案用药。妊娠期甲亢对孕母和胎儿的影响不容忽视，尽量做到早期发现，早期诊断并给予合理的治疗。

2 甲减与妊娠结局

在妊娠合并各种甲状腺功能异常中，以妊娠合并亚临床甲减(subclinical hypothyroidism，SCH)最为常见，发病率为2%～3%，妊娠合并临床甲减(overt hypothy.roidism，OH)的发病率为0.3%～0.5%［4］。研究显示即使是轻度的TSH增高也会导致不良的妊娠结局［6，7］。故在2004年“妊娠期母体甲状腺功能障碍对妊娠和后代影响”研讨会上，一致认为妊娠早期筛查母体甲状腺疾病是有必要的，妊娠结局和后代神经智力发育与妊娠期SCH相关。会议上同时提出以2.5 mU/L确定为妊娠早期甲状腺疾病筛查的血清TSH的保守上限值。目前国际上对妊娠妇女SCH对后代神经智力发育影响的前瞻性报告很少。Haddow等［8］通过对62例妊娠中有高TSH血症孕妇的后代在7～8岁时进行评价，发现其学习能力下降，智商评分低于TSH正常组孕妇的后代。国内于晓会等［9］通过前瞻性研究认为经L－T4干预的SCH孕妇的后代的智力评分和运动评分均略高于正常妊娠妇女的后代，而SCH自然观察组孕妇的后代的智力和运动评分均略低于正常妊娠妇女的后代。从而美国内分泌学会建议孕期TSH应控制在2.5 mU以下，而FT4则保持在非妊娠妇女正常范围的上l/3水平，L－T4替代治疗对SCH患者也是必须的。2011年，Kim等［10］研究认为，甲状腺素替代治疗还可增加反复流产孕妇伴甲状腺减退症患者的受孕率及活产率。OH对孕母和胎儿的不良影响无可置疑，应加强对早孕期妇女甚至育龄妇女甲状腺功能的监测力度，尽量规避其不良影响。

3 低T4血症与妊娠结局

虽然有研究显示相比TT4、FT4，TSH对婴幼儿精神发展更为重要，但Pop等［11］发现低T4血症的孕妇，其子代在1～2岁时智力和运动发育迟缓，而孕晚期FT4恢复正常的孕妇预后良好。Lavado－Autric等［12］和Auso等［13］发现孕早期母鼠的低T4血症可以破坏胎鼠脑皮质和海马神经元的移行，导致成年鼠神经元排列紊乱和脑海马结构模糊。Rosa等［3］认为，胎儿T4水平与母亲T4水平相关，他认为T4水平正常的SCH妇女，其胚胎及胎儿组织利用T4的能力仍然低下，从而胎儿FT4和脑发育所需的T4供应不足，影响其脑组织发育。母体FF4降低(即使TSH正常)将干扰胎儿利用RT3，影响胎盘成熟，造成胎儿发育期大脑皮质中主管语言、听觉和智力的区域不能得到完全分化和发育［4］。Kasatkina等［13］的研究发现，应用L－T4对妊娠早期(不晚于妊娠9周)的低T4血症孕妇进行干预可以改善其后代的精神智力发育情况，使精神发育指数增加至妊娠早期FT4水平正常的孕妇后代的水平。更有研究显示如果通过服用药物而保持孕妇甲状腺素维持在正常水平，尽管可能存在亚甲减，但对子女智力和认知发展也有保护作用［3］。早孕期筛查甲状腺水平，早期发现甲状腺激素水平异常，尽快给予补充甲状腺素有望避免其对胎儿的不良影响。

4 单纯自身抗体阳性与妊娠结局

研究显示育龄妇女中TPOAb阳性率为5%～15%，孕妇为11%［2］。甲状腺自身抗体一旦产生，甲状腺组织即可遭到一定程度的淋巴细胞浸润破坏，抗体滴度低时机体常无临床症状，但甲状腺组织的储备功能降低，例如，妊娠期间，孕妇患甲状腺功能减退症的风险常增加［14］。Pradhan等［15］通过比较TPOAb水平与患者妊娠结局发现，TPOAb阳性与先兆流产、早产、胎儿畸形、宫内发育迟缓等不良妊娠结局明显相关。妊娠早期TPOAb阳性孕妇较阴性孕妇更容易发生亚临床甲状腺功能减退［16］，对甲状腺功能正常的TPOAb阳性孕妇给予L－T4治疗科显著降低孕妇流产、早产的风险［2］。Poppe等［17］比较234名行ART的孕妇发现，TPOAb阳性孕妇在首次治疗中流产的风险较TPOAb阴性者高。近年，Potlukova等分析5 223名孕妇甲状腺功能发现，针对31岁及以上孕妇筛查甲状腺功能可明显增加妊娠甲状腺功能减退症检出率。目前对AIT孕妇行左旋T4治疗的必要性和有效性仍具争议。Li等［18］对34名TPOAb浓度升高患者的后代在25～30月龄时的智力发育情况进行评估。结果高浓度TPoAb母亲后代的平均智力得分显著低于TPOAb阴性孕妇的后代(P=0.001)。由此表明，TPoAb浓度升高是后代25～30月龄时智力发育低下的重要预测因子。Debieve等建议对TPOAb阳性孕妇补充L－T4 50μg/d，直到其促甲状腺激素(TSH)水平低于1 mU/L，从而避免对胎儿发育的不利影响。综上所述，孕期进行TPOAb筛查也很有必要。

5 L－T4干预时间的确定

妊娠12周胎儿甲状腺开始分泌甲状腺激素，下丘脑－垂体－甲状腺轴的功能在妊娠18～20周建立，至此时甲状腺功能成熟［3］。因此，胎儿大脑发育所需的甲状腺激素在妊娠20周之前主要来源于母体。而与甲状腺激素密切相关的大脑发育如大脑神经元的增殖和迁移等在妊娠12周时开始发生［19］，所以对妊娠期甲状腺激素不足患者启动治疗的时间必须在妊娠12周以前。Berbel等［20］的研究发现，对于低T4血症的孕妇，如果在妊娠12～14周启动补碘治疗，其后代智力评分明显低于在妊娠4～6周开始补碘的孕妇的后代。这是因为左旋甲状腺素在体内的代谢周期为7d，至少服用左旋甲状腺素后4周体内的甲状腺激素水平才能达到稳态，为保证妊娠12周时母体内的血清甲状腺激素水平达到有效浓度，必须选择在妊娠8周前对母体甲状腺功能进行调节。

6 孕期普遍筛查甲状腺功能的必要性

最初的研究尚缺乏足够的资料支持应对全部孕妇进行甲状腺功能筛查［2］，故部分学者主张仅对具有甲状腺疾病高风险的个体如甲状腺疾病史及家族史孕妇进行甲状腺筛查。然而随着研究的不断深入，越来越多的学者质疑这样筛查会导致许多病例遗漏，认为有必要对所有孕妇进行甲状腺功能普遍筛查［21，22］。国外Vaidya等［23］和Horacek等［22］研究发现如果按照高风险的病例筛查，分别可导致约三分之一和超过一半的甲状腺功能异常的孕妇被漏诊。国内通过大样本研究发现若仅对存在高风险的孕妇进行筛查，可导致平均79.74%的孕妇漏诊，尤其是亚临床甲状腺功能减退症和低T4血症［24］。同时Vaidya等［25］研究还发现大约只有20%的高风险孕妇在妊娠期检测甲状腺功能。故为确保母婴安全，应积极倡导对所有孕妇进行甲状腺功能包括甲状腺自身抗体的筛查［3］。基于以上研究，中华医学会于2012年制定了符合我国国情的《妊娠和产后甲状腺疾病治疗指南》。通过对妊娠期甲状腺异常的重新系统认识，希望在基于上述指南的前提下逐步探讨出适合基层医院的比较特异的筛查模式，为提高当地医院出生人口质量做出一定的贡献。

综上所述，有必要通过宣传教育提高基层医务人员对甲状腺疾病的认识，并在全体妊娠妇女中实施妊娠期甲状腺功能的筛查，尤其是针对那些曾有不良妊娠史如流产、不孕等个体。结合基层医院特点，筛查内容以选择TSH、FT4及TPOAb相对较为经济实用。

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