消化系统神经内分泌肿瘤17例诊疗分析

龙洪清，袁响林

(1.湖北科技学院临床医学院，湖北咸宁437100;2.华中科技大学同济医院)

消化系统神经内分泌肿瘤17例诊疗分析

龙洪清1，袁响林2

(1.湖北科技学院临床医学院，湖北咸宁437100;2.华中科技大学同济医院)

目的进一步认识神经内分泌肿瘤(NEN)，提高诊疗水准。方法回顾分析医院诊治和前来咨询的消化系统NEN患者临床资料17例，分析其临床表现、影像表现、病理特点、治疗方法和疗效预后。结果无功能性病例100%。NEN－G 2级3例、NEC－G 3级10例、MANEC 4例。影像资料未见特征性表现。免疫组化染色Syn阳性17例;CgA阳性12例、阴性5例。手术和化疗后，有效率88.23%，中位PFS 14.4个月，1年、2年、3年生存率分别为88.23%、47.05%、11.76%。结论消化系统NEN无功能性病例占绝大多数，影像表现缺乏特征性，免疫组化染色CgA、Syn是明确诊断的重要标志物，根治切除并化疗是有效治疗方法，分期和分级可能是影响患者生存的重要因素。

神经内分泌肿瘤;消化系统;诊断;治疗

神经内分泌肿瘤(neuroendocrine neoplasia，NEN)是一组起源于肽能神经元和神经内分泌细胞的很少见的异质性肿瘤。NEN的生物学特性、病理学特征、恶性程度和预后差异很大。现在NEN的检出率不断提高，研究和认识也不断加深。如何正确认识和诊断并适当治疗NEN一直是我们关心的问题。本研究针对2007～2012年收治和前来咨询的17例消化系统NEN病例，分析其临床资料，旨在为临床诊疗提供参考意见。

1 材料与方法

1.1 临床资料根据2010年WHO消化系统神经内分泌肿瘤分类标准，按AJCC 2010年临床分期标准、参考ENETS分期分类分级标准，对17例患者重新分期分类分级。本组男9例，女8例;中位年龄58岁(40～68岁);功能性0例，无功能性17例;NEN－G 1级0例、NEN－G 2级3例、NEC－G 3级10例、MANEC 4例;Ⅰ期3例、Ⅱ期4例、Ⅲ期6例、Ⅳ期4例。

原发于胃6例、空肠1例、结肠5例、直肠3例、胰1例、腹后壁1例。首发症状:腹胀腹痛7例，大便带血黑便5例，纳差消瘦2例，胃间断性烧灼感1例，体检发现2例。体征:腹部稍膨隆2例，腹部触及肿块2例，无明显体征13例。实验室检查未见相关NEN数据。

1.2 影像技术检查根据患者临床表现，对相应部位和器官做CT/MRI平扫或增强、USG、胃镜、结肠镜检查或在镜下取病理组织备检。

1.3 病理学检查内镜下和手术切除的病理组织，在常规HE染色基础上，做免疫组织化学染色。CgA、Syn、CD 56或NSE作为区别NEN的必做标记物，还选做上皮性标记物CK、非上皮性标记物Vim/CD 31/CD 34等、淋巴造血组织标记物CD 45/CD 20/CD 3等，测定细胞增殖活性标记物Ki－67(MIB－1)指数。

1.4 治疗方法与疗效评价实施以手术为主化疗为辅的策略。根治手术15例，术后化疗4～6周期，以顺铂或奥沙利铂或伊立替康为主的化疗方案。新辅助化疗后再行根治手术1例，只化疗未手术1例。疗效评价用CR、PR、SD、PD，有效率为(CR+PR)/(CR+PR+SD+PD)。复发或转移后以EP或IP方案化疗并予支持治疗。

1.5 随访与统计处理定期复查随访和电话随访。随访时间跨度从明确诊断开始到死亡或失访至2014年8月为止。按寿命表法计算生存率。计数资料做卡方检验。

2 结果

2.1 影像表现胃镜见溃疡型胃肿瘤5例，肿块型1例。结肠镜见直肠菜花型肿瘤3例，结肠多发息肉型肿瘤4例、小隆起型1例。行CT/MRI平扫和增强扫描，影像表现见局部软组织肿块，肿块较大时中间出现坏死低密度影，增强扫描可见肿块周边均匀强化和不均匀强化。未见特征性影像表现。

2.2 病理学特点HE染色，肿瘤细胞形态呈弥漫性分布，胞质少，核深染，核分裂像易见。根据免疫组化染色，对标记物进行半定量记录，CgA(++)1例，CgA(+)11例，CgA(－)5例。Syn(++)1例，Syn (+)16例。NSE选做4例，NSE(+)4例。CK选做10例，其中CK(++)1例，CK(+)5例，CK(－)4例。Ki－67≤2%0例，Ki－67在3%～20%3例，Ki－67＞20%14例。

2.3 疗效与预后评价17例接受手术和化疗之后，有效率88.23%，1、2、3年生存率分别为88.23%、47.05%、11.76%，中位无进展生存时间(PFS)14.4(2.2～30.1)个月，中位总生存时间(OS)23.6个月(4.1～40.3+个月)。NEN－G 2级、NEC－G 3级、MANEC患者中位PFS分别为28.2个月、10.1个月、16.2个月，2年生存率分别为100. 00%、20.00%、75.00%，它们之间有统计学意义(P＜0.05)。

3 讨论

2010年第4版消化系统肿瘤WHO新分类系统认为［1］，NEN是指肿瘤细胞表达神经内分泌通用标记物，并明显具有其它内分泌特征和表型，除了体积较小(＜5mm)的微腺瘤以外，消化系统NEN均视为恶性肿瘤。

NEN发生部位广泛，除传统的内分泌器官外，最多见于胃肠道。胃肠道中以胃和结肠较为多见。Modlin IM等人［2］曾对13715例NEN进行回顾性分析，发现大多数来自胃肠道(67.50%)，远高于呼吸系统。本资料17例中，消化系各部位发病率有所不同，胃、结肠、直肠发病率较高，与Modlin IM等人报道一致。

蒋建霞等［3］报道消化系NEC临床表现多为非功能性。本资料中，患者临床表现缺乏特异性，均为无功能性病例，与报道一致。实验室检查未见相关NEN指标数据。

内镜检查有利于发现上消化道和结直肠肿瘤，并可取组织活检。表浅取组织易出现假阴性，应深取组织活检。影像技术检查通过平扫和增强扫描，可以显示肿块密度和信号强弱变化，但影像表现对诊断NEN缺乏特异性。本资料17例患者未见明显特异性影像表现。

2010年WHO新分类将NEN进行分级和分类［4］，分级按病理形态学标准和肿瘤细胞增殖指数，综合分类分级共五类三级，高分化神经内分泌肿瘤NEN－G 1级，中分化神经内分泌肿瘤NEN－G 2级，低分化神经内分泌癌NEC－G 3级，混合型腺－神经内分泌癌MANEC，增生性和瘤前病变。本研究收集的患者资料均按新分类标准归类。

NEN病理诊断规范中说明［5］，通用标记物CgA、Syn是敏感性和特异性均较强的标志物，NSE是敏感性强特异性差的标记物，是筛查的良好指标。在免疫组化指标选择时，由于多数结直肠和阑尾的NEN不表达CgA，低分化NEN表达CgA常为阴性，然而Syn的产生不依赖于神经内分泌颗粒，对低分化NEN的诊断更有帮助，因此，Syn和CgA必须联合应用。本资料中，CgA、Syn均被联合应用，并有不同程度表达，有利于明确诊断。筛查指标NSE只有部分病例被应用，上皮性标记物CK、EMA在大部分标本中被选做，有利于帮助诊断。Ki－67(MIB－1)被全部病例应用，有利于判断病理组织分级。非上皮性标记物、淋巴造血组织标记物被较少病例应用，可能与病理预判有关。

手术并辅助化疗是治疗NEN的主要方法。根治术后行化疗的疗效与肿瘤分化程度密切相关。肿瘤分化程度高生长缓慢，化疗作用有限。李宁宁等人［6］报道依托泊苷联合顺铂治疗低分化肿瘤疗效较好。本资料中接受根治手术和术后化疗16例(94.11%)，因病期较晚未行手术仅行化疗1例。化疗实行以顺铂或奥铂或伊立替康为主的化疗方案。总有效率为88.23%。哪个化疗方案更优，有待大样本临床试验寻找。

司海燕报道［7］40例消化系统神经内分泌癌诊疗分析，其中20例接受二线化疗，中位生存时间15个月。姚光宇报道［8］82例肠道神经内分泌肿瘤临床分析，全组患者5年生存率为78.00%。本资料报道17例患者，中位OS 23.6个月。3年生存率为11.76%，比司海燕报道生存时间长，可能与本资料含NEN－G 2级病例有关。比姚光宇报道生存率低，可能与大多数为高分级NEC和 MANEC有关。

患者预后与肿瘤临床(病理)分期、病理类型、病理分级和治疗方法密切相关。Kloppel G等报道［9］，肿瘤病灶分期为局限期预后好于远处转移，NEN类型好于NEC，单一成分肿瘤好于混合成分肿瘤，病理分级低好于分级高，根治术后辅助化疗和生物治疗好于单一治疗方法。Lawrence B等报道［10］，对于NEC/G3级和混合型，恶性程度高，脉管内癌栓发生率高，淋巴结转移率高，治疗应实行根切术和淋巴结清扫，术后总生存率仍很低，说明术后需要给予合理正确化疗。本资料中16例行根治术和术后化疗，仅1例因分期晚行化疗，充分考虑预后受多因素影响问题。

［1］Scoazee JY，Couvelard A.The new WHO classification of digestive neuroendocrine tumors［J］.Ann Pathol，2011，31 (2):88

［2］Modlin IM，Lye KD，Kidd M.A 5－decade analysis of 13715 carcinoid tumors［J］.Cancer，2003，97(4):934

［3］蒋建霞，施瑞华，林琳.消化系神经内分泌癌及文献复习209例［J］.世界华人消化杂志，2007，15(4):421

［4］周晓军，樊祥山.解读2010消化系统肿瘤WHO分类(Ⅰ)［J］.临床与实验病理学杂志，2011，27(4):341

［5］郑杰.规范胃肠道和胰腺神经内分泌肿瘤的病理诊断［J］.中华病理学杂志，2010，39(12):793

［6］李宁宁，白春梅.胃肠胰腺神经内分泌肿瘤治疗进展［J］.癌症进展，2010，8(4):352

［7］司海燕，王伟兰，戴广海.40例消化系统神经内分泌癌诊疗分析［J］.解放军医学院学报，2013，34(3):214

［8］姚光宇，巴一.肠道神经内分泌肿瘤临床分析［J］.中国肿瘤临床，2014，41(8):522

［9］Kloppel G，Couvelard A，Perren A，et al.ENETS Consensus Guidelines for the Standards of Care in Neuroendocrine Tumors:towards a standardized approach to the diagnosis of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors and their prognostic stratification［J］.Neuroendocrinology，2009，90(2):162

［10］Lawrence B，Gustafsson BI，Chan A，et al.The epidemiology gastro－enteropencrentic neuroendocrine tumors［J］. Neuroendocrinol Metab Clin North Am，2011，40(1):1

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B

2095－4646(2015)01－0027－03

2014－10－26)