血栓弹力图在凝血系统中的临床应用

武红霞综述 张 侠审校

血栓弹力图（Thromboelastogram，TEG）是凝血功能检测方法之一，通过采集少量全血即可模拟体内自凝血开始至血块形成及纤维蛋白溶解全过程，进而对凝血因子、纤维蛋白原、血小板功能及纤维蛋白溶解全貌进行宏观综合评估［1］，对凝血系统疾病的诊断和监测有重要临床意义。本文综述TEG在经皮冠状动脉介入治疗（PCⅠ）围手术期的应用、对肝素应用的监测功能以及对血友病和肿瘤的作用。

1 TEG主要参数

TEG技术通过图形描记曲线读出相关信息，共产生近20个参数，其中最常用的有：凝血反应时间（R）、凝血形成时间（K）、凝固角（α角）、最大凝块强度（MA）、纤溶指标（LY－30）等5个指标。（1）R：凝血启动至形成首个明显血栓所需时间，正常参考值3－8min，主要反映凝血因子的质和量。国内文献［2－4］报道，R与部分凝血活酶时间（APTT）、凝血酶原时间（PT）呈显著正相关，其中对APTT贡献较大。存在高凝血症的病人在低剂量华法林治疗后，R值虽有增加，但仍在正常参考范围内，而国际标准化比值（ⅠNR）显著增加且超出正常参考范围。R值延长提示凝血因子功能降低或受抗凝药物影响，血液低凝，出血风险较高；如果病人出现出血，在排除肝素类药物影响后可输注新鲜冰冻血浆（FFP）；R值缩短提示凝血因子功能亢进，患者存在血栓风险，需使用肝素类药物抗凝治疗。（2）K：从凝血开始，TEG描记图振幅从2－20min所需时间，正常参考值1－3min。时间延长，提示纤维蛋白原水平或功能低下。（3）α角：从血凝块形成点即R终点向描记图最大曲线弧度作切线与水平线的夹角，反映血凝块形成的速度，正常参考值53°－72°。角度增大，提示纤维蛋白原功能亢进。K和α角共同反映纤维蛋白原水平或功能。K延长、α角减小提示纤维蛋白原水平或功能低下。如病人在出血，则需输注冷沉淀或FFP。（4）MA：血栓最大强度，正常参考值50－70mm，由80%血小板和20%纤维蛋白决定，可同时反映血小板数量、质量及功能［5］。强度增大，提示血小板功能亢进，病人有血栓风险，需行抗血小板药物如阿司匹林、氯吡格雷等治疗，然后再行TEG血小板图检测，选择花生四烯酸（AA）／二磷酸腺苷（ADP）来评估抗血小板药物疗效，筛选出合适药物及剂量。（5）LY－30：MA值确定30min后血栓溶解百分比，正常参考值0－7.5%。数值增大，提示纤溶亢进。如果R正常或延长，MA正常或偏低，提示原发性纤溶亢进，若伴临床出血，需使用6－氨基己酸或氨甲环酸等药物进行抗纤溶治疗；LY－30＞7.5%伴R缩短和／或MA升高，提示继发性纤溶亢进，病人有血栓风险，需进行抗凝和／或抗血小板治疗。上述5个参数分别代表血凝块物理特性的不同方面，在凝血过程中相互影响和制约。

2 TEG临床应用

80年代开始TEG被广泛用于指导术中输血，现已成为围术期监测凝血功能的最重要指标之一。肝素疗效、血友病及肿瘤患者高凝状态监测都广泛应用了TEG。

2.1 TEG在PCⅠ中的应用

PCⅠ是目前治疗冠心病的主要手段，冠心病患者常处于全身炎症状态，有高凝倾向。Artang等［6］发现冠心病患者高凝状态与冠心病严重程度明显相关，PCⅠ术后血液呈高凝状态，会导致支架内血栓形成。TEG可以检测PCⅠ患者高凝状态和血小板功能，评估血栓风险。因为血小板功能变化及血液流变学异常贯穿于血栓性疾病过程中［7］。通过定期检测血小板功能并予针对性治疗可有效降低血栓性疾病的发生并改善其预后。

PCⅠ术后常规应用抗血小板药物氯吡格雷联合阿司匹林是目前的标准方案。据文献［8］报道，PCⅠ术后接受标准抗血小板药物治疗可将支架内血栓事件发生率降至1%，很多医疗机构采用TEG预测PCⅠ术后缺血事件的发生并行早期干预，取得较好效果。美国学者Gurbel等对PCⅠ术后患者随访发现，PCⅠ术后发生缺血事件的危险因素有R缩短、MA增强，其中高MA患者更易发生缺血事件，高MA和低MA患者缺血事件发生率分别为48%和13%，因此认为MA对于PCⅠ术后缺血事件更有预测意义［9，10］。该作者还对PCⅠ术后患者应用氯吡格雷前后24h进行TEG检测，发现氯吡格雷引起R延长与血小板聚集直接相关，因而建议将R作为调整氯吡格雷用量的指标［11］。

TEG血小板试验图的应用为心脑血管病抗血小板药物监测提供了新方法，可辅助评价抗血小板药物和剂量的选择以及疗效评估。研究表明，存在氯吡格雷和阿司匹林药物抵抗患者，常规剂量作用欠佳，PCⅠ后发生缺血事件比无抵抗患者高出2.5－3倍［12］。TEG血小板图通过测定ADP和AA诱导的血小板聚集率，较之常用的光比浊法、阻抗法、流式细胞术等更快捷、准确。Hou［13］检测了PCⅠ术后服用氯吡格雷患者ADP诱导的血小板聚集率，结果表明，33%的患者存在高血小板反应性（聚集率＞60%），提示对氯吡格雷不敏感，治疗效果欠佳的患者，未来发生血栓事件可能性较大；该作者同时发现部分患者表现出较强抗血小板药物反应，使血小板活性过度抑制增加出血风险，故提示抗血小板药物治疗应在有效TEG监测下进行个体化治疗。Sambu等［14］对39例PCⅠ术后发生支架内血栓患者检测TEG血小板图，发现有16例患者存在氯吡格雷抵抗，1例为阿司匹林抵抗，10例为两种药物低抵抗，通过调整药物及剂量后，随访上述患者均未再发生支架内血栓，也未发生药物抵抗。

2.2 TEG在围手术期中的应用

TEG能在15－20min内快速诊断病人的凝血状况，目前已广泛用于肝肾移植、心外科、创伤外科等监测围手术期患者的凝血功能。Cosmi等［15］分别应用常规方法及TEG方法检测患者围手术期凝血状态及术中出血情况，结果显示TEG可以更准确快速地预测术中出血风险。Grubel等［16］也发现TEG指标MA增大可提示围手术期血栓风险。

对于麻醉师和外科医师而言，面对手术中各种原因所致大量出血及凝血功能障碍，准确地判断患者出血、凝血情况，及时指导成分输血和凝血相关药物的使用尤为重要。TEG能准确快速提供出血原因是由凝血因子（包括纤维蛋白原）还是由血小板引起，从而指导成分血输注的时间、种类及剂量。Westbrook等［17］研究发现，应用TEG进行凝血检测和指导成分输血，可节约58.8%的血制品，是围手术期理想的指导方法。伍陈海等［18］将9篇国外文献进行Meta分析发现，与常规输血比较，应用TEG指导围手术期输血能明显减少出血量、出血发生率及各种血液制品使用量。

术后患者的高凝状态易诱发血栓，尽管采用常规药物预防，但仍有部分患者发生血栓。Kashuk等［19］对152例术后患者应用TEG至7个月，发现86例患者处于高凝状态，并在高凝组中有16例发生血栓，因此建议术后患者采用TEG监测凝血状态，实施准确干预，减少血栓事件的发生。

2.3 应用TEG监测肝素疗效

低分子量肝素（LMWH）已广泛用于临床预防及治疗血栓形成，预防剂量一般勿需监测患者凝血功能，但对于存在出血倾向、肾病综合症、孕产妇等仍需实验室监测。LMWH通过拮抗凝血途径中凝血因子Xa来发挥抗凝作用［20］，监测抗Xa活性可判断疗效，但目前市面上抗Xa活性检测试剂盒干扰因素多、实验误差大等问题导致检测方法耗时复杂。TEG常用指标之一R可作为良好指标反映凝血因子活性，且快捷简单。因其以全血为样本，更接近人体凝血过程。有研究［21］表明抗Xa活性与LMWH用量及抗活化Xa与R无相关性，而R与LMWH用量存在明显相关性（P＜0.01），即R能有效反映LMWH用量。有学者对比分析LMWH抗凝与高凝土抗凝时R，结果显示，LMWH和抗凝土抗凝作用R符合率为87.8%，而且R在10.2－16.8min范围内时，患者既不出血，又能达到抗凝目的［22］。

2.4 TEG对血友病患的检测价值

血友病是一组遗传性凝血功能障碍的出血性疾病，其特点是活性凝血活酶生成障碍，临床表现为凝血时间延长，轻微创伤后即可出血，甚者自发出血，严重影响患者生活质量及生命。A、B、C型血友病分别由Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ因子缺乏所致。其中A型血友病血浆Ⅷ因子合成障碍、vWF浓度下降、血小板黏附功能降低。部分患者常规凝血指标检查仅轻度异常。TEG检测，其MA值明显增大，可敏感反映血小板的质与量的问题，诊断A型血友病优于常规检测项目。血友病患者一般禁忌手术，而TEG或能起到一定的作用。有报道［23］，1例血友病患者在TEG指导下成功进行颅内手术。

2.5 TEG对肿瘤患者的作用

肿瘤患者易发生血栓，血栓形成又参与肿瘤的进展。近年来，放化疗、基因治疗等明显延长了肿瘤患者生存期，但同时发现血栓栓塞性并发症明显上升，大大影响了患者生存期。可利用TEG在诊断高凝状态时优于常规凝血实验及有助于预测血栓事件危险分层的优势，参与肿瘤患者临床监测，指导临床治疗和判断预后。Toukh等［24］将32例前列腺癌患者分成积极治疗复发组（A组，n＝11）、转移雄激素去势治疗组（B组，n＝10）、去势治疗耐受组（C组，n＝11）和正常人对照组（D组，n＝11），TEG检查提示其中22例患者（68.8%）存在高凝状态，并且B组患者均存在高凝状态，但常规凝血指标正常；治疗1年后TEG检查发现，22例存在高凝状态患者中有7例（31.8%）发生血栓事件。

3 TEG存在的问题及展望

常规实验室检查PT、APTT或D－二聚体等只是检查离体血浆和凝血级联反应中的一个部分。即内源性或外源性凝血途径，或纤维蛋白溶解部分的情况，反映凝血全过程中片段性、部分性变化。结果常常受一些因素（如肝素类物质）的影响，难以准确预测血栓风险及判断预后。TEG能完整地监测一份全血血样从凝血开始至血凝块形成及纤维蛋白溶解的全过程，对凝血因子、纤维蛋白原、血小板功能及纤维蛋白溶解等进行全面检测和评估，更接近生理状态，结果更准确、真实，且不受肝素类物质的影响。

但TEG也存在局限性，只能综合反映血浆和细胞的凝血进程，无法检测血小板与血管内皮黏附、聚集和相互作用等情况。此外TEG需在37℃进行，无法监测较低温度时患者的凝血动态；而且只检测血样本在30min内的变化，对30min以外的变化无法得知，故可能与机体状态不完全相同。还需加强TEG在肿瘤患者高凝状态的临床研究以及血栓形成前期的有效预测方法，使之能更好地服务于临床。