根除幽门螺杆菌治疗对类风湿关节炎患者血清IL-8、IL-18 水平的影响①

柳贵梅 周雪莲 赵巧凤 (河北涉县医院血液风湿免疫科，涉县 056400)

幽门螺杆菌(Helicobacter pylori，Hp)感染作为慢性胃炎、消化性溃疡、胃癌等的重要致病因素，已经广为人知，其与多种胃肠道外疾病的关系近年来也逐渐受到人们的重视。有研究认为Hp 感染可能导致自身免疫性疾病，众多细胞因子如IL-1、6、8、10、12 等可能参与了Hp 的致病［1］。国外有研究认为类风湿关节炎(RA)患者Hp 感染率较普通人群高，而根除HP 治疗可能使RA 患者的病情得到控制［2］，而国内还鲜有这方面的报道。近年研究显示细胞因子的分泌异常在RA 的发病中起着重要作用，IL-18、IL-8 等细胞因子都直接或间接地参与了RA 的免疫反应、炎性反应和免疫损伤［3，4］。本研究旨在探讨根除Hp 治疗对RA 患者IL-8、IL-18 水平的影响。

1 资料与方法

1.1 病例选择 2005 年1 月至2010 年1 月就诊于我院门诊的RA 患者140 例，其中男22 例，女118例，年龄21～73 岁，平均(48.3±8.9)岁，所有病例均经检查证实，符合1987 年美国风湿病学会的RA诊断标准，临床资料齐全且疾病处于活动期。以下4 项中有3 项符合，即可诊断为活动期RA:①晨僵45 min 以上;②ESR ＞20 mm/h;③关节肿胀≥3;④关节压痛≥9，并排除以下情况:半年内接受过其他改善病情药物治疗者;有严重心、肝、肾重要器官疾病者;有消化性溃疡者;有该类药物过敏者。有使用免疫抑制剂禁忌者;妊娠期，哺乳期女性。

1.2 方法

1.2.1 所有患者均采用 14-C 尿素呼气试验进行Hp 检测，依据14-C 尿素呼气试验结果分为Hp(+)组和Hp(-)组。Hp(+)组的患者依据是否进行抗Hp 治疗分为对照组和抗Hp 组。所有患者常规给予甲氨蝶呤(MTX)、柳氮磺胺吡啶、非甾体类消炎镇痛药治疗，抗Hp 组加用抗Hp 治疗，所用药物:阿莫西林1.0 g，2 次/d，克拉霉素0.5 g，2 次/d，奥美拉唑20 mg，2 次/d，疗程1 周。对照组在研究期间不用抗菌素、铋剂。其中Hp(+)组96 例，Hp(-)组44 例，抗Hp 组48 例，对照组48 例。患者在治疗前及治疗后12 周门诊随访。所有患者于治疗前及治疗后12 周抽血化验血沉、C 反应蛋白、类风湿因子、IL-8、IL-18。

1.2.2 标本采集 采集检测者静脉血(空腹)5 ml，室温下静置1 h，3 000 r/min 离心分离血清，-70℃冰箱保存待检。

1.2.3 ELISA 监测血清IL-8、IL-18 水平 本研究所用血清IL-8、IL-18 试剂盒购自Genzyme 公司，采用ELISA 检测血清中IL-8、IL-18 的水平，操作按试剂盒说明书进行。

1.3 观察指标 疗效指标:(1)关节肿胀数;(2)关节痛/压痛数;(3)晨僵时间;(4)双手握力;(5)血沉(ESR);(6)C 反应蛋白(CRP);(7)类风湿因子(RF)。疗效判断:7 项指标中4 项或4 项以上有效。

1.4 统计学处理 利用SPSS11.0 软件进行统计分析。计量资料采用t 检验，计数资料采用χ2检验，以P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3 组总体疗效比较 治疗12 周后，Hp(-)组、抗Hp 组的有效率均高于对照组(84.09% vs 62.50%，χ2=5.41，81.25% vs 62.50%，χ2=4.17，P ＜0.05)，见表1。

2.2 主要观察指标变化情况 在治疗前，三组患者的临床症状(如晨僵、关节压痛数、关节肿胀数、双手握力等)、实验室指标(ESR、CRP、RF)差异均无统计学意义(P ＞0.05)，在治疗12 周后，三组患者的以上观察指标均较治疗前显著改善(P ＜0.05)。Hp(-)组、抗Hp 组患者的晨僵、关节压痛数、关节肿胀数、双手握力等临床症状较对照组改善更为明显，Hp(-)组、抗Hp 组患者ESR、CRP、IL-8、IL-18水平较对照组低，但三组患者RF 水平相比较差异无统计学意义。见表2。

3 讨论

Hp 是一种定殖于人胃黏膜并可引起不同胃、十二指肠疾病的革兰阴性细菌，其致病机制是一个复杂的过程，除了通过其黏附特性以及各种毒力因子造成对胃黏膜的直接损伤外，宿主免疫应答的异常可能是一个重要的致病机制。有研究认为，Hp 感染可能与多种自身免疫性疾病，如特发性血小板减少性紫癜有关［5］。而目前认为RA 的发生发展也是多因素所致免疫机制异常，病原菌感染尤其是病毒、细菌感染为启动因子。Yamanishi 等［6］研究发现Hp感染与风湿性疾病密切相关。

表1 治疗后Hp(-)组、抗Hp 组与对照组有效率的比较Tab.1 Comparison of efficient after treatment between Hp (-)group and anti-Hp group and control group

表2 治疗组与对照组各项观察指标的比较Tab.2 Comparison of observation indexes between treatment group and control group

Zentilin 等［7］研究发现根除Hp 治疗可能降低RA 患者疾病的严重程度，血沉和CRP 均是反映RA活动性的指标，此外，近年研究发现IL-8、IL-18 与RA 的活动性和疾病发展过程密切相关，参与了RA发病过程:如诱导炎症反应，刺激NK 细胞产生γ-干扰素［8］，诱导T 淋巴细胞表达FasL 分子，增强其细胞毒作用，促进T、B 淋巴细胞的凋亡，参与自身免疫性疾病的发病过程［9］，可以增强细胞毒性T 细胞、NK 细胞的杀伤性，促进吞噬功能，导致组织器官损伤，参与RA 发病和炎症反应［10］。

本研究发现Hp(-)组、抗Hp 组的有效率均高于对照组，治疗后Hp(-)组、抗Hp 组的临床症状如晨僵、关节压痛数、关节肿胀数、双手握力等临床症状较对照组改善更为明显，且血ESR、CRP、IL-8、IL-18 水平较对照组明显下降，提示是否合并Hp 感染对RA 患者的疗效有直接影响，而根除HP 治疗可从一定程度上提高疗效。这有可能为今后RA 的治疗提供新的方向。

［1］李军霞，温鸿雁，李小峰.幽门螺杆菌感染与风湿性疾病的研究现状［J］.中华风湿病学杂志，2006，10(8):504-506.

［2］Zentilin P，Garnero A，Tessieri L，et al.Can Helicobacter pylori infection be a risk factor for the severity of rheumatoid arthritis?［J］Recenti Prog Med，2000，91(4):175-180.

［3］Xu L，Feng X，Tan W，et al.IL-29 enhances Toll-like receptor-mediated IL-6 and IL-8 production by the synovial fibroblasts from rheumatoid arthritis patients［J］.Arthritis Res Ther，2013，15(5):R170.

［4］Ahn JK，Huang B，Bae EK，et al.The role of α-defensin-1 and related signal transduction mechanisms in the production of IL-6，IL-8 and MMPs in rheumatoid fibroblast-like synoviocytes［J］.Rheumatology (Oxford)，2013，52(8):1368-1376.

［5］Gasbarrini A，Franceschi F.Does H.Pylori infection play a role in idiopathic thrombocytopenic purpura and in other autoimmune diseases?［J］.Am J Gastroenterol，2005，100(6):1265-1270.

［6］Yamanishi S，Iizumi T，Watanabe E，et al.Implications for induction of autoimmunity via activation of B-1 cells by Helicobacter pylori urease.［J］Infect Immun，2006，74(1):248-256.

［7］Zentilin P，Seriolo B，Dulbecco P，et al.Eradication of Helicobacter pylori may reduce disease severity in rheumatoid arthritis［J］.Aliment Pharmacol Ther，2002，16(7):1291-1299.

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［10］Lun SW，Wong CK，Tam LS，et al.Decreased ex vivo production of TNF-alpha and IL-8 by peripheral blood cells of patients with rheumatoid arthritis after infliximab therapy［J］.Int Immunopharmacol，2007，7(13):1668-1677.