核苷(酸)类似物治疗慢性乙型肝炎达到停药标准后复发患者的临床特征和影响因素*

王传敏， 李新宇， 陈 悦

(湖北医药学院附属十堰市太和医院， 湖北 十堰 442000)

核苷(酸)类似物治疗慢性乙型肝炎达到停药标准后复发患者的临床特征和影响因素*

王传敏， 李新宇， 陈 悦＊＊

(湖北医药学院附属十堰市太和医院， 湖北 十堰 442000)

目的:探讨核苷(酸)类似物治疗慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)达到停药标准后复发患者的临床特征和影响因素。方法:分析2010年1月至2013年12月我院慢性乙肝患者一般资料，临床、生化和病毒学指标。用多因素Logistic回归统计复发的影响因素。结果:共收集患者71例，观察组停药患者性别男/女比值较观察组高(3.7vs1.182)，两组比较性别有统计学差异(P=0.032)。与对照组相比，观察组年龄组分布(P=0.030)、户籍分布(P=0.024)以及加入的医保分布(P= 0.049)均有统计学差异。两组乙型肝炎病毒e抗原(Hepatitis B e antigen，HBeAg)阳性率比较无显著统计学差异(P=0.400)。与初次接受治疗慢性乙型肝炎患者对比，停药后复发患者丙氨酸氨基转移酶(Alanine Aminotransferase，ALT)和天门冬氨酸氨基转移酶(Aspartate Aminotransferase，AST)均无统计学差异(P=0.806，P=0.078)。停用核苷(酸)类似物患者与初治患者病毒学指标比较有统计学差异(P=0.048)。长期饮酒史，年龄大于60岁为复发的独立危险因素(P=0.021，P=0.024)。结论:核苷(酸)类似物停药后复发患者和初次治疗CHB患者临床和生化指标无明显差异而病毒学表现存在差异，其复发可能与年龄，性别，饮酒史有关。

慢性乙型肝炎; 核苷酸类似物; 复 发; 乙肝病毒

乙型肝炎病毒简称乙肝病毒(hepatitis B virus，HBV)，我国现有HBV感染人数保守估计约有9300万人，其中慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)确诊人数约为 2000万人［1］。庞大的 HBV感染人群严重的威胁公众健康，同时给政府带来沉重的财政负担，每年国家用于治疗CHB的费用均超过500亿人民币［2］。抗病毒治疗的关键在于清除HBV，减少并发症，防止肝脏纤维化［3］。因此，抗病毒药物核苷(酸)类似物清除HBV的作用正日益受到人们的关注。然而由于核苷(酸)类似物并不能直接完全清除HBV的共价闭合环装DNA，停药后，部分患者体内会重新启动HBV复制，导致肝炎复发。因此本研究旨在探讨核苷酸类似物抗病毒达到停药标准后复发患者的临床特征和影响因素，进一步指导CHB患者临床用药。

1 资料与方法

1.1 研究对象:2010年1月至2013年12月在我院住院的全部CHB患者中，以服用核苷(酸)类似物抗HBV治疗达到停药标准后复发的患者［4］为观察组，同时以同期入院的初次接受治疗的CHB患者为对照组。观察组:核苷(酸)类似物停药复发(服用核苷(酸)类似物抗HBV治疗超过12个月，HBV－DNA由阳转阴，连续2次监测(每次至少相隔6个月)仍保持不变的CHB患者，停药后出现HBV－DNA由阴转阳，或定量较停药时明显升高［5］);对照组:初治患者(未应用过任何种类的核苷(酸)类似物抗HBV治疗的患者)。患者纳入标准:中华医学会肝病学分会和中华医学会感染病学分会联合修订的《慢性乙型肝炎防治指南2010年更新版》的诊断标准和停药标准。排除标准:合并HCV、HIV感染、自身免疫性肝炎、药物性肝炎、酒精性肝炎、脂肪肝患者以及血液系统相关疾病患者。

1.2 研究方法:记录每位CHB患者的性别、年龄、户籍、医保种类，有无糖尿病、高血压等慢性病史，吸烟史、饮酒史和家族史，入院时的生化学指标、乙肝血清学指标、病毒学指标及愈后。在征得患者及家属同意后，选取进行过抗病毒治疗并达到停药标准后的住院患者和初治患者分为两组，即观察组和对照组。用全自动生物化学分析仪(Beckman，USA)观察生物化学指标。实时定量聚合酶链反应(Bio－Rad，USA)检测血清HBV－DNA载量。应用多因素Logistic回归分析影响CHB患者停药后复发的影响因素。饮酒史的确认为计算每日饮酒量折合酒精量(男性＞40g、女性＞20g)，且饮酒5年以上定义为有饮酒史。吸烟史:吸烟10年以上，且平均每日超过10支或者长期生活在二手烟环境下10年以上可以定义为有吸烟史。

1.3 统计学方法:所有患者的资料均输入SPSS17.0中文版进行数据统计及分析，采用卡方检验来比较两组一般资料和乙型肝炎病毒e抗原(Hepatitis B e antigen，HBeAg);釆Mann－Whitney检验生化指标中位数;采用t检验来比较病毒学指标，以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 一般资料分析:共收集患者71例，两组年龄分布在39.2±12.3岁，其在男性50例，女性21例，观察组停药患者性别男/女比值较观察组高(3.7vs1.182)，两组比较性别有统计学差异(P=0.032)。与初治患者对照组相比，观察组年龄组分布(P=0.030)、户籍分布(P= 0.024)以及加入的医保分布(P=0.049)和饮酒史(P= 0.020)均有统计学差异。吸烟史和乙肝家族史两组比较未见统计学意义(见表1)。

表1 停用核苷(酸)类似物患者与初治患者人口学资料比较 n(%)

2.2 停药复发患者临床特征、生物化学和病毒学比较:停药后观察组患者在停药时均实现肝功能正常，HBV－DNA水平低于检测下限，将HBeAg转为阴性。现观察发现，观察组HBeAg阳性率为76.60%(见表2)，而对照组阳性率为70.83%，但两组比较无显著统计学差异(P=0.400)。与初次接受治疗CHB患者对比，停药后复发患者丙氨酸氨基转移酶(Alanine Aminotransferase，ALT)和天门冬氨酸氨基转移酶(Aspartate Aminotransferase，AST)均无统计学差异(P=0.806，P= 0.078)(见表3)。停用核苷(酸)类似物患者与初治患者病毒学指标比较有统计学意义(P=0.048)(见表4)。

表2 停用核苷(酸)类似物患者与初治患者临床特征比较

表3 停用核苷(酸)类似物患者与初治患者生化学指标比较(中位数M)

表4 停用核苷(酸)类似物患者与初治患者病毒学指标比较

表5 停用核苷(酸)类似物后复发相关危险因素分析

2.3 停用核苷(酸)类似物后复发相关危险因素分析:经多因素Logistic回归分析后发现，有饮酒史的患者停药后更易于复发(P=0.021);随着年龄的增长，复发的可能性亦随之增高(P=0.024)。调整了性别、乙肝家族史、肝硬化病史、核苷(酸)类似物用药史及服药时间等因素后发现年龄大于60岁，长期饮酒史为复发的独立危险因素(见表5)。

3 讨 论

HBV作为一种DNA病毒，同时也是一种反转录病毒，属于嗜肝DNA病毒科，其反转录的过程是利用病毒自身的DNA聚合酶而进行［6］。HBV长期存在于CHB患者体内，由于CHB患者免疫功能降低，病毒难以清除，肝组织反复受损，不断修复，肝脏可产生不同程度的纤维化，患者肝脏不断受损，病程发展可导致肝硬化、肝癌，甚至危及生命［3］。HBV慢性感染过程中机体可以在药物作用下反复清除HBV，甚至这种状态能持续数年至数十年。因此，控制HBV是治愈CHB的关键［7］。

目前针对慢性乙肝的治疗包括抗炎保肝疗法、抗病毒疗法、抗乙肝纤维化疗法、免疫调节疗法、人工肝、干细胞移植及肝移植等多种治疗手段。在临床实践中应根据患者的病情、经济状况等因素，选择适当的治疗方案，但抗病毒治疗始终是唯一贯穿整个治疗过程的疗法［8］。

乙型肝炎的抗病毒药物常常分为干扰素(Interferon，IFN)和核苷(酸)类似物。IFN可以通过对核苷酸内切酶的激活，使病毒单链RNA和mRNA降解，增强免疫功能，从而抑制病毒的合成，但其机制是抑制病毒复制，难以真正有效杀伤和清除病毒，并且复发率高［9］。为了更好的提高CHB患者转阴率，核苷(酸)类似物抗病毒治疗一直被认为是CHB治疗的关键。

治疗乙型肝炎核苷(酸)类似物包括拉米夫定(Lamivudine，LAM)、阿德福韦酯(Adefovir Dipivoxi，ADV)、恩替卡韦(Entecavir，ETV)和替比夫定(Telbivudin，LDT)等［10］。LAM可以在 HBV感染的细胞和正常细胞内代谢生成拉米夫定三磷酸盐，其作为LAM的活性形式［11］，渗入到病毒 DNA的链中、阻断病毒DNA进行合成，不仅是HBV聚合酶的抑制剂，还是此聚合酶的底物。能迅速抑制HBV的复制，且抑制作用持续整个治疗过程，同时能使血清氨基转移酶降至正常。长期使用LAM可显著改善肝脏坏死炎症性改变，并能减轻或阻止肝脏纤维化进展。ADV在体内可代谢为阿德福韦，作为一种单磷酸腺苷的无环核苷类似物，在细胞激酶作用下被磷酸化为阿德福韦二磷酸盐。阿德福韦二磷酸盐可抑制HBV－DNA多聚酶(逆转录酶)。ETV在体内经磷酸化后转化为有活性的三磷酸盐形式，可抑制HBV多聚酶和逆转录酶，其作用主要通过抑制HBV－DNA多聚酶的启动、抑制前基因组信使RNA的负链逆转录和抑制HBV－DNA正链的合成，从而抑制HBV的复制。LDT在细胞激酶的作用下被磷酸化为有活性的代谢产物－腺苷，它通过与HBV天然底物胸腺嘧啶的5’－腺苷竞争，从而抑制HBV－DNA多聚酶的活性，继而整合到HBV－DNA中终止乙肝病毒DNA链的延长，从而抑制HBV的复制。此外，LDT可同时抑制HBV－DNA第一链和第二链的合成。

本研究中，可以观察到停药患者性别男/女比值较观察组高(3.7vs1.182)，两组比较性别有统计学差异(P=0.032)。有饮酒史的患者停药后更易于复发(P= 0.020);随着年龄的增长，复发的可能性亦随之增高(P =0.024)。这个可能与患者自身免疫力随年龄降低有关。停用核苷(酸)类似物后的患者与初治患者病毒学指标比较有显著统计学意义(P=0.048)，而其ALT和AST水平均无统计学差异(P=0.806，P=0.078)，说明其在生物化学和临床指标上与初次接受治疗的患者表现一致而HBV状况更加严重。与初治患者对照组相比，观察组年龄组分布(P=0.030)、户籍分布(P=0.024)以及加入的医保分布(P=0.049)均有统计学差异。

［1］Ning L H，Hao J，Liao Z L，et al.A survey on the current trends in the management of hepatitis B in China［J］.Eur Gastroenterol Hepatol，2012，24(8):884－889.

［2］中华医学会肝病学分会、感染病学分会.慢性乙性肝炎防治指南2010年更新［J］.中华实验和临床感染病杂志，2011，5(1):79－100.

［3］Abu－Amara M，Feld J J.Does antiviral therapy for chronic hepatitis B reduce the risk of hepatocellular carcinoma［J］.Semin Liver Dis，2013，33(2):157－166.

［4］Song B C，Cui X J，Cho Y K，et al.New scoring system for predicting relapse after lamivudine－induced hepatitis B eantigen loss in chronic hepatitis B patients［J］.Hepatol Res，2009，39(11):1064－1071.

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［6］杨永，严广，胥琳琳.慢性乙型肝炎患者免疫球蛋白检验的临床意义［J］.检验医学与临床，2012，9(24):86－88.

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［11］臧国庆，汤正好.慢性乙型病毒性肝炎诊治指南解读［J］.中华全科医学，2008，6(8):112－113.

B

10.3969/j.issn.1006－6233.2015.01.046

1006－6233(2015)01－0140－04

吴阶平基金，(编号:2010B10)

＊＊ 通讯作者