黄芪联合厄贝沙坦治疗高血压肾病的疗效及机制研究

张 慧，周 易，李火平，柳克智，阮启荣

(湖北省黄冈市中心医院/长江大学附属黄冈医院，湖北 黄冈 438000)

黄芪联合厄贝沙坦治疗高血压肾病的疗效及机制研究

张 慧，周 易，李火平，柳克智，阮启荣

(湖北省黄冈市中心医院/长江大学附属黄冈医院，湖北 黄冈 438000)

目的 观察黄芪联合厄贝沙坦治疗高血压肾病疗效及作用机制。方法 将105例高血压肾病患者随机分为黄芪组、厄贝沙坦组和联合组各35例，分别给予黄芪、厄贝沙坦、厄贝沙坦+黄芪胶囊治疗。治疗3个月后，观察比较各组的肾功能、24 h尿蛋白、尿微白蛋白、血清脂蛋白(a)以及胱抑素C等指标的变化。结果 3组血压均控制良好，对高血压肾病的总有效率联合组为94%，黄芪组为83%，厄贝沙坦组为80%，联合组总有效率高于其余2组(P均<0.05)。治疗后3组各项指标较治疗前均有好转(P<0.05)，联合组各指标改善情况均优于厄贝沙坦组及黄芪组(P均<0.05)，且无明显不良反应。结论 黄芪联合厄贝沙坦治疗高血压肾病疗效和安全性较好，可通过多种途径对高血压肾病患者发挥保护作用。

高血压肾病；黄芪；厄贝沙坦；尿微量白蛋白；血清脂蛋白(a)；血清胱抑素C

高血压肾病是高血压患者常见的并发症之一，长期高血压促使肾细小动脉病变，导致血管管腔变窄甚至闭塞，造成肾供血减少，继而发生缺血性肾脏病变，肾小球硬化，肾小管萎缩和间质纤维化，如不积极治疗可发展成慢性肾衰竭而危及生命[1]。现已证实有效控制血压可以延缓肾脏损害的进展，血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素受体阻滞剂(ARB)均可以通过多种途径发挥肾脏的保护作用[2]；另外黄芪作为传统治疗肾病的中药，具有加强毛细血管抵抗力，扩张血管，促进血管形成，改善血液循环，恢复组织活力等多种作用[3]。但鲜有两者联合用药治疗高血压肾病的报道，故在此基础上，笔者通过随机对照研究，观察了黄芪联合厄贝沙坦治疗高血压肾病患者的临床疗效，并对两者联合治疗高血压肾病的机制进行了初步探讨。

1 临床资料

1.1一般资料 选择2010年1月—2013年2月在我院心血管内科和肾脏病学内科住院或门诊治疗的患者105例，均符合以下入选标准：①年龄40～75岁。②符合高血压肾病的诊断标准[4]，为原发性高血压，出现蛋白尿前一般已有5 a以上持续性高血压，有持续性蛋白尿，有视网膜动脉硬化或动脉硬化性视网膜病变，除外各种原发性肾脏病和各种继发性肾脏病。③入组前未使用过黄芪等中药制剂、ARB或ACEI类药物，若正在使用上述药物需至少停用4周。④依从性好，能规定用药并定期随访。⑤自愿签署知情同意书。同时排除以下患者：①伴其他严重疾病或并发症，如感染、中枢神经系统疾病、高血压危象、急性心肌梗死等；②明显肝脏疾病或慢性肝脏病变史肝功能检查异常；③伴高钾血症；④妊娠或哺乳期妇女；⑤伴继发因素或疾病的肾脏损害，如糖尿病等；⑥4周之内使用过降脂药物。将患者按就诊的时间顺序随机分为3组：厄贝沙坦组35例，男20例，女15例；年龄(58.3±10.7)岁；高血压病程(7.5±8.4)年。黄芪组35例，男25例，女10例；年龄(61.2±9.8)岁；高血压病程(6.6±7.6)年。联合组35例，男24例，女11例；年龄(59.4±8.5)岁；高血压病程(7.2±7.9)年。3组性别、年龄、病程比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。

1.2研究方法 所有患者进入实验前戒烟、戒酒，给予低盐、低脂及低蛋白饮食，限制总量摄入。厄贝沙坦组：每日7:00口服厄贝沙坦片(每片0.15 g，由江苏恒瑞提供)150 mg；黄芪组给予黄芪颗粒(15 g/包，相当于原生药15 g，由四川百利药业提供)1包开水冲服，早晚各1次。联合组同时给予厄贝沙坦和黄芪颗粒治疗，用法用量同前2组。以上3组如对血压控制不满意者，均可使用除ARB或ACEI类以外的常规降压药物。3组均治疗3个月为1个疗程。

1.3观察指标 治疗前后均测量患者安静时血压3次，取平均值，记录收缩压和舒张压。治疗前后检测肾功能指标(血清肌酐与尿素氮)、24 h尿蛋白，同时监测尿微量白蛋白、血清脂蛋白(a)和血清胱抑素C。详细记录治疗期间的不良事件，并评估与用药的关系。

1.4疗效评定标准 临床控制：水肿等症状与体征完全消失，尿蛋白检查持续阴性，或24 h尿蛋白定量持续<0.2 g，高倍镜下尿红细胞消失，尿沉渣计数正常，肾功能正常，血压控制在130/80 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)以下；显效：水肿等症状与体征基本消失，尿蛋白检查持续减少50%以上，高倍镜下尿红细胞不超过3个，尿沉渣计数接近正常，肾功能正常或基本正常(与正常值相差不超过15%)，血压控制在140/90 mmHg以下；有效：水肿等症状与体征明显好转，尿蛋白检查持续减少1个(+)，或24 h尿蛋白定量持续减少25%以上，高倍镜下尿红细胞不超过5个，肾功能正常或有改善，血压控制在150/90 mmHg以下；无效：临床症状与上述实验室检查结果均无明显改善或加重。

2 结 果

2.13组疗效比较 联合组总有效率显著优于黄芪组与厄贝沙坦组(P均<0.05)。见表1。

2.23组治疗前后血压与肾功能比较 治疗后3组血压均得到了有效控制(P均<0.05)，各组比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后3组肾功能均明显改善(P<0.05或P<0.01),且联合组改善更明显(P均<0.05)。见表2。

表1 3组疗效比较 例

注：①与联合组比较，P<0.05。

表2 3组治疗前后血压与肾功能比较

注：①与治疗前比较，P<0.05;②与治疗前比较，P<0.01；③与联合组比较，P<0.05。

2.33组治疗前后尿蛋白比较 3组治疗前24 h尿蛋白和尿微量白蛋白水平比较差异无统计学意义。治疗后3组24 h尿蛋白及尿微量白蛋白水平均显著下降(P<0.05或P<0.01)，联合组下降更为显著(P均<0.05)。见表3。

表3 3组治疗前后尿蛋白比较

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与治疗前比较，P<0.01；③与联合组比较，P<0.05。

2.43组治疗前后血清脂蛋白(a)和胱抑素C水平比较 治疗后3组血清脂蛋白(a)和血清胱抑素C水平均显著下降(P<0.05或P<0.01)，但联合组下降更明显(P均<0.05)。见表4。

表4 3组治疗前后血清脂蛋白(a)和胱抑素C水平比较

注：①与治疗前比较,P<0.05;②与治疗前比较，P<0.01；③与联合组比较，P<0.05。

2.53组不良事件 3组整个治疗过程中均未出现明显的不良事件，无肾功能恶化、肝功能损害及其他严重不良事件。厄贝沙坦组有1例出现轻度血钾升高，为较大剂量服用保钾利尿药螺内酯所致，嘱其将螺内酯更换为氢氯噻嗪后血钾恢复正常；联合组出现1例服药后胃部不适，嘱其饭后服用黄芪颗粒后症状消失。

3 讨 论

高血压肾病是高血压的常见并发症，也是引起终末期肾衰竭的重要病因。随着高血压病情的发展，肾小球动脉逐渐硬化、狭窄，使肾组织进行性缺血、萎缩，肾单位因破坏而减少，导致肾小球滤过率降低，最终发生肾衰竭。因此，有效控制高血压可大大减少肾衰竭的发生[5]。本研究3组患者在血压基本得到了控制的情况下，肾功能、24 h尿蛋白水平均明显降低，且联合组降低更明显，有效率更高，说明联合组对肾脏的保护作用有除控制血压外的其他作用机制。

黄芪为一味滋补性中药，其味甘性温，具有扶正固本、补气升阳的功效，而且有双向调节机体免疫的功能，在肾病治疗中通过多种途径发挥着重要作用：①黄芪能促进抗体免疫反应，改善机体对抗原的清除能力，帮助肾小球基底膜修复[6]；②黄芪能促进肝脏蛋白质合成，提高血浆蛋白水平，能诱导血清肝细胞生长因子生成增加，减轻肾脏损伤[7]；③黄芪可以降低血小板的聚集性，增强红细胞的变形能力[8]，并能改善血脂代谢紊乱，从而改善血液高凝状态，延缓肾小球硬化和血栓的形成，增加肾小球滤过率和肾脏的血液灌注量[9]；④黄芪水提物能显著促进患者尿钠排泄，以消除水肿，保护肾功能[10]；⑤黄芪可以减轻肾小管上皮细胞的刷状缘微绒毛的损伤，保护线粒体，减少细胞凋亡[11];⑥黄芪中富含多种微量元素，尤其是元素硒可以保护基底膜的电荷屏障和机械屏障，从而减轻通透性尿蛋白[12]。

厄贝沙坦作为强效的血管紧张素Ⅱ受体抑制剂，不仅有效地降低血压，而且优先扩张肾血管后括约肌，使出球小动脉阻力下降，减轻肾小球后负荷，从而改善肾小球内高压，减少尿蛋白的排泄，能抑制血管壁的增厚和病理性重构，减轻肾小球代偿性肥大，缓解肾小球硬化进展，具有良好的肾功能保护作用，是高血压肾病的首选治疗药物[13-14]。

长期高血压可引起肾小球毛细血管内皮细胞功能异常及肾小球脏层上皮细胞损伤，致使其基底膜的通透性增高，从而引起尿微量白蛋白。尿微量白蛋白检测是诊断早期肾脏损害的灵敏指标，对高血压肾功能早期损害的预测均有重要意义。有研究表明，高血压合并微量白蛋白尿患者的心血管事件发生率显著高于单纯高血压患者，微量白蛋白尿也是慢性肾脏病进展的独立危险因素，降低微量白蛋白尿可以有效延缓慢性肾脏病的进展[15]。本研究显示3组治疗后尿微量白蛋白均明显降低，尤其是联合组下降更为显著。

脂蛋白(a)是独立的致心脑血管疾病的危险因子，可与血管壁的胶原蛋白、糖蛋白形成动脉粥样斑块，促使肾小球硬化，加重肾小球的通透性，使肾脏功能进一步受损。对于高血压患者，机体的脂代谢发生紊乱，从而引起血管内皮细胞损坏，严重者可以导致高血压肾病。血清脂蛋白(a)的升高和高血压肾病的发生密切相关，在肾病功能损伤的发生过程中起一定作用[16]。同时高血压肾病患者大量的蛋白外渗，刺激肝脏合成较多的血清脂蛋白(a)，同时肾脏是血清脂蛋白(a)的主要分解场所，高血压肾病患者肾脏的分解能力下降，使得血清脂蛋白(a)排泄减少，从而又可引起患者血清中的血清脂蛋白(a)水平升高。故对于高血压肾病患者，早期预防与高脂蛋白(a)的治疗都有积极的意义。本研究显示各组治疗后血脂水平均有显著降低，以联合组最为明显。

胱抑素C是一种低分子质量的碱性非糖化蛋白质，其血清浓度与肾小球滤过率密切相关，认为是测定肾小球滤过率的标志物。有研究报道胱抑素的表达与肾脏损害程度密切相关[17]。本研究结果表明，3组治疗后胱抑素均有降低，且联合组与其他2组比较差异有统计学意义，说明联合组对降低高血压肾病患者的血清胱抑素作用更为明显。

高血压肾病给患者的生活质量及家庭经济造成严重影响，而且终末期肾病治疗困难、病死率高，所以重在预防和早期的积极治疗。因此，探明高血压肾病发生的危险因素，积极的探索高血压肾病的治疗措施，研究其可能的作用机制，对高血压肾病患者有重要的意义。本研究结果显示黄芪颗粒联合厄贝沙坦片能较好地控制高血压肾病患者的血压，改善肾功能，降低尿微白蛋白、脂蛋白(a)和胱抑素C水平。提示黄芪颗粒联合厄贝沙坦片对高血压肾病患者的保护作用可能与降低高血压肾病患者的尿微白蛋白、血清脂蛋白(a)和胱抑素C水平有关，并且两者联用给药方便、不良反应少，值得临床推广应用。但是本研究入选病例较少，随访时间较短，故本结论还需更多大样本的长时间随访的研究来加以验证。

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李火平，E-mail:lihuoping@126.com

10.3969/j.issn.1008-8849.2015.02.015

R0544.14

B

1008-8849(2015)02-0158-03

2013-12-10