乙型肝炎相关性原发性肝癌发生的危险因素分析*

吴春晓，周晓蕾，陈燕鸿，黎义锦，李林芳，董 杰，杨 晴

我国慢性乙型肝炎的发病率较高。原发性肝癌患者中，约有90%曾经感染过乙型肝炎病毒[1]。原发性肝癌起病较为隐匿，早期原发性肝癌患者多数无明显的自觉症状，就诊时已处于晚期，各种治疗手段的疗效均不满意[2]。乙型肝炎患者是原发性肝癌的高危人群。分析乙型肝炎相关性原发性肝癌的危险因素可以为临床筛查原发性肝癌提供参考依据，从而提高乙型肝炎相关性原发性肝癌的早期诊断率，提高疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2011年2月～2013年6月期间我科收治的乙型肝炎相关性原发性肝癌患者120例，男89例，女31例；年龄29～84岁，平均年龄（49.65±12.43）岁。根据临床表现结合MRI检查和各项实验室检测诊断98例，经病理学检查证实22例。所有患者均符合乙型肝炎相关性原发性肝癌的诊断标准[3，4]。另选取同期住院治疗的慢性乙型肝炎患者120例，男83例，女37例；年龄26～88岁，平均年龄（48.63±11.09）岁。诊断均符合慢性乙型肝炎防治指南[5]（2010年版）的标准，排除恶性肿瘤患者。本研究通过本院伦理委员会审核。

1.2 调查方法 所有入组患者均接受问卷调查，主要内容包括乙型肝炎及肝癌相关家族史、饮水及不良饮食习惯（常吃油炸、腌制、烟熏食物）、家庭收入、人际关系、精神状态、高血压、糖尿病、高血脂、脂肪肝、吸烟、酗酒情况。所有患者均接受肝功能、乙型肝炎病毒血清标记物和HBV DNA检测。

1.3 相关定义 吸烟者定义为每天吸烟≥5支、连续吸烟≥1年者；饮酒者定义为每周饮酒≥3次，每次折合酒精≥50 g者；烟熏及煎炸食品指每周进食相应食品≥1次；性格分为是否压抑、心情愉快、性格外向等。

1.4 临床检测 采用ELISA法检测血清乙型肝炎病毒标志物（厦门英科新创公司）；采用荧光定量PCR法检测HBV DNA（上海科华生物公司）。

1.5 影像学检查 使用1.5 T超导磁共振和英国GE公司生产的CT扫描仪。

1.6 统计学方法 应用SPSS 17.0统计学软件，计数资料采用x2检验，采用Logistic多因素回归分析，P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 慢性乙型肝炎与原发性肝癌患者相关危险因素比较 乙型肝炎相关性原发性肝癌发生的危险因素如表1所示，肝癌发生与肝癌家族史、饮浅沟水、不良饮食习惯、糖尿病、长期酗酒、HBV DNA和HBeAg阳性有关。

2.2 原发性肝癌发生危险因素的Logistic回归分析 结果如表2所示，经拟合回归方程，最终选择肝癌家族史、不良饮食习惯、糖尿病、长期酗酒和HBV DNA阳性为乙型肝炎相关性原发性肝癌发生的危险因素。

表1 慢性乙型肝炎与肝癌患者相关因素（%）比较

表2 原发性肝癌发生危险因素的Logistic回归分析

3 讨论

原发性肝癌是临床常见的一种恶性肿瘤，其病死率占我国恶性肿瘤的第2位。乙型肝炎相关性原发性肝癌占原发性肝癌患者相当重要的部分。已有研究证实乙型肝炎病毒感染是导致原发性肝癌发生的首要危险因素[6]，分析相关危险因素，可以为临床早期诊断提供帮助[7]。原发性肝癌患者早期缺乏典型的特异性症状，容易被患者忽视。因此，分析乙型肝炎相关性原发性肝癌患者的相关危险因素，筛查高危人群，对提高早期诊断率意义重大。

HBV DNA复制活跃是导致原发性肝癌发生的重要因素。研究[8]认为致癌基因可通过HBV DNA复制整合至肝细胞，且导致抑癌基因出现等位基因缺失和点突变。本研究结果显示HBV DNA阳性与乙型肝炎相关性原发性肝癌存在密切相关性，与类似研究[9]结果一致。原发性肝癌具有显著的家族聚集性，且受到遗传因素的影响。因此，家族遗传也是乙型肝炎相关性原发性肝癌发生的重要危险因素。有研究[10]发现原发性肝癌患者HBsAg和抗-HBe阳性率均较高。饮食习惯与乙型肝炎相关性原发性肝癌的发病也存在密切关系，尤其是吃油炸和腌制食品是导致原发性肝癌发生的重要危险因素[11]。本组资料显示在乙型肝炎相关性原发性肝癌患者中长期酗酒患者所占比例较高。虽然目前缺乏确定的证据证明酒精可以直接致癌，但长期酗酒与慢性乙型肝炎在诱发原发性肝癌方面具有协同作用[12，13]。本研究结果显示长期酗酒也是导致原发性肝癌发生的独立危险因素。另外，本研究结果还显示合并糖尿病也是导致乙型肝炎相关性原发性肝癌的独立危险因素，可能与血糖高水平状态下肝癌发病率更高。

乙型肝炎相关性原发性肝癌发病机制复杂，但分析主要危险因素发现HBV DNA阳性是乙型肝炎相关性原发性肝癌的主要危险因素。本研究表明，抗病毒药物并不能完全阻止原发性肝癌的发生，但未予以抗病毒治疗为并发原发性肝癌的独立危险因素，故对慢性乙型肝炎患者予以抗病毒治疗，可在一定程度上降低HBV相关性原发性肝癌的发生[14]。合并糖尿病或长期饮酒及不良饮食习惯患者也是易患乙型肝炎相关性原发性肝癌的高危人群。临床上在治疗乙型肝炎患者的同时应当重视这些危险因素的预防和控制，合理营养，平衡膳食，科学规律饮食，保持良好的心态，并采取措施进行干预，以减少原发性肝癌的发生。对于已经并发原发性肝癌的患者尽量做到早期诊断，早期治疗，已达到提高疗效，改善预后的目的。

[1]Bard-Chapeau EA，Nguyen AT，Rust AG，et al.Transposon mutagenesis identifies genes driving hepatocellular carcinoma in a chronic hepatitis B mouse model.Nat Genet，2014，46（1）:24-32.

[2]Duan F，Lam MG.Delivery approaches of gene therapy in hepatocellular carcinoma.Anticaer Res，2013，33（11）:4711-4718.

[3]石虹，王吉耀，刘天舒，等.慢性乙型肝炎患者血清生化指标与肝组织病理学炎症及纤维化程度的关系.复旦学报（医学版），2007，34（2）:246-249.

[4]任海涛，李任飞，王月东.原发性肝癌合并门静脉癌栓的治疗进展.介入放射学杂志，2013，22（11）:965-968.

[5]中华医学会肝病学分会和感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南（2010 年版）.实用肝脏病杂志，2011，14（2）:81-89.

[6]阮秀花，张效本，任丽君，等.乙型肝炎病毒感染与原发性肝癌发生的关系.实用肝脏病杂志，2004，7（2）：130-132.

[7]Liu CJ，Kao JH.Global perspective on the natural history of chronic hepatitis B:role of hepatitis B virus genotypes A to J.Semin Liver Dis，2013，33（2）:97-102.

[8]Shin HJ，Park YH，Kim SU，et al.Hepatitis B virus X protein regulates hepatic glucose homeostasis via activation of inducible nitric oxide synthase.Biol Chem，2011，286（34）:29872-29881.

[9]Cho HK，Cheong KJ，Kim HY，et al.Endoplasmic reticulum stress induced by hepatitis B virus X protein enhances cyclooxygenase 2 expression via activating transcription factor 4.Biochem J，2011，435（2）:431-439.

[10]邹长林，陈哲京，金文扬，等.温州地区原发性肝癌危险因素的病因分值及其交互效应.中华预防医学杂志，2003，37（5）：335.

[11]Saeki I，Terai S，Fujisawa K，et al.Bortezomib induces tumorspecific cell death and growth inhibition in hepatocellular carcinoma and improves liver fibrosis.Gastroenterology，2013，48（6）:738-750.

[12]Tsuchishima M，George J，Shiroeda H，et al.Chronic ingestion of ethanol induces hepatocellular carcinoma in mice without additional hepatic insult.Dig Dis Sci，2013，58（7）:1923-1933.

[13]刘彦威，郭西平.嗜酒对慢性乙型肝炎促发肝细胞癌危险因素的影响. 肝脏，2011，16（1）:84-85.

[14]中华医学会肝病学分会肝癌学组.HBV/HCV相关性肝细胞癌抗病毒治疗专家建议.实用肝脏病杂志，2013，16（2）:188-192.