甲氨蝶呤联合5%甘露醇亚甲蓝注射液关节腔冲洗术治疗类风湿性膝关节炎的临床研究

谷志华，王 力，李 伟，杜占源

（石家庄国康中医风湿骨病医院风湿骨病科，河北 石家庄050071）

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种高度致残的免疫系统疾病，病理表现主要为关节滑膜的慢性炎症、血管翳形成，并出现关节的软骨和骨破坏，最终导致关节畸形和功能丧失。膝关节是全身关节中滑膜最大的关节，故滑膜炎以膝关节多见。近年来广泛应用甲氨蝶呤关节腔注射，对于改善RA疼痛、抑制滑膜肿胀取得了成功经验，但对软骨损伤的保护，尚不理想。我们以甲氨蝶呤联合5%甘露醇亚甲蓝注射液关节腔冲洗术治疗RA，对RA的症状、体征和实验室炎性指标的改善，取得了满意疗效，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2012年2月—2013年10月本院收治的RA患者52例，诊断均符合美国风湿病学会1987年RA分类标准。随机分为治疗组27例，男性13例，女性14例，年龄22～65岁，平均（48.0±8.2）岁，病程2～15年，其中2～9年16例，10～15年11例。对照组25例，男性10例，女性15例，年龄24～63岁，平均（44.0±10.1）岁，病程2～15年，其中2～9年15例，10～15年10例。2组患者在性别、年龄、影像学表现、膝关节积液、滑膜增厚、C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）升高、红细胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）升高方面差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 纳入和排除标准 纳入标准为年龄18～65岁，男女不限；在入选前4周患者未服过除氨甲喋呤以外的其他抗风湿性药物（disease modifying antirheumatic drugs，DMARDs）；服用糖皮质激素（相当于泼尼松的剂量）必须稳定在10mg／d或至少4周未服用，服用非甾体抗炎药（nonsteroidal antiinflammatory drugs，NSAIDs）的剂量至少稳定4周或至少已于1周未服用；筛选时疾病处于活动期，需同时满足以下4条，即随访当日晨僵持续时间60min，≥3个关节肿胀，≥8个关节触痛，ESR≥28mm／1h或CRP）≥正常上限的1.5倍。排除标准为残疾、卧床、依靠轮椅等生活不能自理者；患者全身性炎症疾病患者，如系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）等其他风湿性疾病；曾有或现患恶性肿瘤；有慢性感染病史、近2个月有严重感染病史或近6个月内有过机会感染；当前患有活动性肝炎或有丙型肝炎病史者；人类免疫缺陷疾病及病毒感染者；有淋巴瘤等淋巴增殖性疾病病史者；有多发性硬化或其他中枢性脱髓鞘疾病者；曾有或现患充血性心力衰竭者；有严重、进行性、未控制的肝、肾、血液、胃肠道、内分泌、心、肺、神经和脑等疾病；结核纯蛋白衍生物（purified protein derivative of tuberculin，PPD）皮试阳性和（或）胸部X线片显示肺部有感染征象或与结核病患者有密切接触者；筛选前4周内使用过肌内注射或静脉滴注皮质激素；近期应用过生物制剂者。所有患者均自愿参与实验并签署知情同意书。

1.3 辅助检查 2组分别用X线摄片检查关节腔隙；彩色B型超声波检查［1］膝关节积液和滑膜增厚情况；同时检测CRP、ESR、类风湿因子、血清抗链O、尿酸，并进行关节液的细菌培养。

1.4 治疗方法

1.4.1 治疗组 患膝行局麻下行双膝关节腔冲洗术，患者取仰卧位，下肢自然放松，常规碘伏术区皮肤消毒，铺无菌巾，暴露膝关节，2%盐酸利多卡因注射液100mg＋生理盐水5mL，取髌骨内外上角外上2cm作为穿刺点，行局部浸润麻醉。选择髌骨内侧穿刺点，局麻后用18号穿刺针刺入关节腔，待有落空感后即到位，拔出内芯，见有关节液流出，接通输血器管，冲洗液为5%甘露醇亚甲蓝注射液4 000mL，流量应在60mL／min，任由5%甘露醇注射液充盈被冲洗的关节腔，待关节腔充盈后，选择外侧定点处，依前法置入另一穿刺针，见有液体流出即进入关节腔，即刻接通另一输血器管引流。引流成功后，可见絮状物或小颗粒状液体流出，起初较黏稠，色黄或色红，稍后流出液即清亮，将4 000mL液体冲洗完毕后，挤出关节腔内残留积液，拔出外侧穿刺针，将注射用甲氨蝶呤15mg从内侧穿刺针注射入关节腔［2］，并拔出内侧穿刺针。75%酒精棉球覆盖针孔，无菌纱布外敷，弹力绷带加压包扎。术毕限制活动6h。每周冲洗1次，连续治疗3周。

1.4.2 对照组 不应用关节腔冲洗术，仅将注射用甲氨蝶呤15mg从内侧穿刺针注射入关节腔，操作方法同上。每周注射1次，连续治疗3周。

1.5 疗效标准［3］治愈，膝关节肿胀及疼痛消失，行立无妨碍，连续6个月无复发；好转，膝关节疼痛消失，肿胀减轻，浮髌试验阴性，行立基本正常，6个月以内肿胀（浮髌试验阳性）再度出现1次，但无疼痛，行立状况比治疗前好转，经原发治疗后肿胀消失；无效，肿胀疼痛依然，行立状况无变化，或虽经治疗有效，但随访观察中病情反复，关节肿胀出现。2组均于第3周术后连续跟踪随访12周。

1.6 统计学方法 应用PEMS 3.1统计软件处理数据，等级资料比较采用秩和检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

治疗组临床疗效优于对照组，差异有统计学意义（Uc＝3.674，P＜0.01），见表1。

表1 2组临床疗效比较 （例数，%）

3 讨 论

RA是以全身对称性多关节滑膜炎症为主的自身免疫性疾病。膝关节是RA最常累计的大关节，膝关节的病变会明显影响患者的生活、生存质量。RA的病变特点为滑膜炎，以及由此造成的关节软骨和骨质破坏，最终导致关节畸形。RA的主要病理改变为滑膜炎，表现为滑膜增生和炎性细胞浸润。RA的滑膜改变可分为炎症期、血管翳形成期和纤维化期。血管翳形成是RA滑膜的重要病理特征，在RA软骨和骨破坏过程中发挥重要作用。

甘露醇注射液是高渗制剂（脱水剂），通过高渗性脱水产生直接的药理作用，减轻组织水肿，但较大浓度的甘露醇注射液外渗可致组织水肿、皮肤坏死等不良反应［4］，故应用生理盐水稀释后的5%甘露醇注射液冲洗关节腔，5%甘露醇对关节软骨具有保护作用［5］，可以防止蛋白多糖的丢失。可有效、迅速减轻组织水肿，减轻关节腔内的压力，有利于改善局部血液循环，稀释白细胞介素1、白细胞介素6、肿瘤坏死因子等炎性介质，并用大量的液体将关节内的小颗粒物质及关节积液从关节腔里冲出来，切断炎症致痛、痛致炎症的恶性循环，迅速消除关节红、肿、疼痛症状，促进组织修复，恢复因疼痛所致的关节功能障碍，取得立竿见影的效果。甲氨蝶呤是二氢叶酸还原酶的抑制剂，可降低免疫球蛋白，抑制IgM型及IgA型类风湿因子的产生，抑制CD3＋、CD4＋及人类白细胞抗原DR4基因阳性细胞的增殖及其在滑膜内的浸润，通过抑制5-氨基-4-咪唑甲酰胺核苷酸转移酶下调炎症因子，如肿瘤坏死因子、白细胞介素2、白细胞介素8及干扰素α的分泌，抑制中性粒细胞对内皮细胞的黏附及在炎症部位的聚积而发挥抗炎作用［6］，减少基质金属蛋白酶的诱导和生成，从而减轻和缓解对软骨的破坏。有报道称，甲氨蝶呤联合盐酸曲安奈德注射液关节腔注射能直接作用于增生的滑膜细胞，对止痛、改善症状和改善功能有好的效果［7］。

亚甲蓝注射液临床多用于肛肠手术后镇痛［8］，而对于是否安全、有效应用于改善RA疼痛，笔者应用不同剂量分别进行了探索性研究，发现亚甲蓝在0.01%浓度与0.02%浓度时发挥镇痛作用（于亚洲教授等应用局部止痛，使用亚甲蓝的浓度为0.05%～0.1%［9］），适于轻中度关节疼痛患者，可明显改善其静息痛及活动痛，且无不适反应。而增加药物浓度至0.03%以上时，适于严重关节疼痛，且近远期疗效两者无明显区别。但0.03%浓度以上时，患者则出现约4～6h下肢憋胀及烦躁不安的不适症状，可用盐酸地西泮注射液10mg肌内注射改善不适症状。实验证明，应用亚甲蓝注射液确有良好的镇痛作用，可有效改善RA的关节疼痛、晨僵、乏力，对于活动受限作用差，需结合康复锻炼等辅助治疗。亚甲蓝较传统镇痛药物，具有长效、不良反应小、经济的优点，且可防止NSAIDs抑制中枢前列腺素的合成，但存在潜在的心血管和消化道出血风险［10］。本研究结果显示，亚甲蓝镇痛作用明显，术后随访，26例患者关节腔积液未再生成及关节疼痛复发。

综上所述，甲氨蝶呤联合5%甘露醇亚甲蓝注射液关节腔冲洗术可有效减轻RA疼痛、肿胀、活动受限及晨僵，最有价值的是其在RA软骨和骨破坏过程中发挥的保护作用及对远期疗效的维持，且避免了关节腔内注射糖皮质激素加剧关节软骨损伤的不良反应，值得进一步探索。

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