替格瑞洛联合小剂量替罗非班在老年急性心肌梗死急诊PCI中的疗效及安全性

郝清卿，张倩辉，苑可心，容春丽，李素彦

（河北省人民医院心内科，河北 石家庄050051）

当前急性ST段抬高型心肌梗死（ST segment elevation myocardial infarction，STEMI）已成为威胁国民生命健康的重要疾病［1］，经皮冠状动脉介入治疗（percutanous coronary intervention，PCI）是目前治疗急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）的首选方法，可以早期开通梗死相关血管，缓解临床症状，改善预后，挽救患者生命［2］。急诊PCI术前准备时间短，且PCI术前需要给予负荷量抗血小板药物，目前应用最多的是负荷量阿司匹林和氯吡格雷。氯吡格雷因起效较慢、抗血小板效果变异性较大，故在急诊PCI中的应用有一定局限性。替格瑞洛作为一种P2Y12受体拮抗剂，可以阻断二磷酸腺苷（ddenosine diphosphate，ADP）诱导的血小板聚集。与氯吡格雷相比，替格瑞洛抗血小板作用起效更快，作用更稳定，因此被多个指南推荐应用于急性冠状动脉综合征（acute coronary syndromes，ACS）的治疗。盐酸替罗非班是血小板糖蛋白（glycoprotein，GP）Ⅱb／Ⅲa受体拮抗剂，可以快速并彻底地抑制血小板聚集的最后通路，有效抑制血小板聚集而发挥抗血栓作用，故已普遍应用于急诊PCI治疗中。但在老年STEMI患者中应用替格瑞洛联合替罗非班的疗效如何，是否增加出血等并发症的风险尚无充分的经验。本研究选择60岁以上行急诊PCI的STEMI患者进行观察，旨在评估替格瑞洛联合替罗非班在老年人群中的疗效和安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2013年7月—2015年1月我院AMI起病在12h内接受直接PCI的住院老年患者125例。入选标准：①急性STEMI症状符合最新美国心脏病协会／美国心脏病学会以及世界卫生组织关于急性STEMI的相关诊断标准［3］；②发病时间＜12h；③患者同意进行PCI术；④年龄60～85岁。排除标准：①心源性休克；②既往有出血性脑卒中或中重度肝病的患者；③大出血活动期患者；④6个月内有重大手术或外伤、脑血管疾病者；⑤凝血疾病和血小板减少症患者。将125例患者随机分为替格瑞洛组62例和对照组63例。2组性别、年龄、高脂血症、高血压、糖尿病、吸烟史、发病至球囊扩张时间、饮酒史、梗死相关血管差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，见表1。

表1 2组临床特征及冠状动脉造影结果比较Table 1 Comparison of clinical data and CAG result

1.2 给药方法 替格瑞洛组于急诊PCI术前给予负荷量阿司匹林300mg和替格瑞洛（商品名倍林达，阿斯利康制药公司生产，90mg／片）180mg嚼服；对照组给予负荷量阿司匹林300mg和氯吡格雷（商品名波立维，赛诺菲-万安特制药有限公司生产，75mg／片）600mg嚼服。常规经股动脉或桡动脉行冠状动脉造影，明确靶血管病变，导丝通过病变后，血栓明显的应用DRIVE-CE血栓抽吸导管进行血栓抽吸，高度狭窄者给予球囊预扩张后，2组均以5μg／kg的小剂量冠状动脉内注射替罗非班（商品名欣维宁，武汉远大制药公司，100mL×5mg），术后2组除常规给予阿司匹林（100mg，1次／d）外，分别给予替格瑞洛（90mg，2次／d）和氯吡格雷（75 mg，1次／d）。其余治疗如低分子肝素、他汀、β阻滞剂等治疗方案相同。

1.3 观察指标

1.3.1 冠状动脉造影（coronary arteiy angiography，CAG）和PCI 采用Judkins法依次行左冠状动脉和右冠状动脉造影；常规多体位投照。由2位有经验的医师行CAG和PCI，确定冠状动脉量化血流状态。观察支架植入后梗死相关动脉前向血流心肌梗死溶栓治疗（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）分级、校正的TIMI计祯数（corrected TIMI frame counts，CTFC）和梗死相关动脉支配的心肌组织TIMI心肌灌注（TIMI myocardial perfusion，TMP）分级。患者行PCI术后1周行心脏彩超评价心室功能。

1.3.2 记录30d内主要不良心脏事件（major adverse cardiac events，MACE）及出血并发症 MACE定义为心因性死亡、严重心力衰竭、心肌再次梗死、恶性心律失常及靶病变血管重建。严重心力衰竭定义为纽约心脏病协会分级Ⅲ～Ⅳ级，包括肺水肿及心源性休克。恶性心律失常定义为室性心动过速、心室颤动以及高度房室传导阻滞。根据TIMI出血分级标准：轻度出血指小量出血，经一般处置可止住或无需处理，无需停用溶血栓或抗血栓治疗；严重出血指大量出血需输血或出血危及生命，如脑出血、腹膜后出血或出血使血红蛋白下降50g／L。

1.4 统计学方法 应用SPSS 17.0软件包进行统计分析。正态分布的计量资料以±s表示，非正态分布的计量资料以M（Q1～Q3）表示，符合正态分布的计量资料比较采用t检验，不符合正态分布的计量资料比较采用秩和检验；计数资料以百分率表示，组间比较采用χ2检验和确切概率法。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 有效性分析 支架植入后替格瑞洛组梗死相关动脉TIMI 3级比例高于对照组（P＜0.05），CTFC低于对照组（P＜0.01），缓血流发生率低于对照组（P＜0.05），TMP2级以上的比例高于对照组（P＜0.05），见表2。

表2 2组PCI术后冠状动脉血流及心肌灌注比较Table 2 Comparison of coronary blood and myocardial perfusion after PCI in two groups

2.2 心功能比较 PCI术后1周替格瑞洛组患者心室功能明显好于对照组，左心室射血分数（1eft ventricular enjection fraction，LVEF）高于对照组，左心室舒张末径（left ventricular end-diastolic diameter，LVEDD）低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.01），见表3。

2.3 安全性分析 PCI术后30d内替格瑞洛组MACE发生率较对照组明显下降（P＜0.05），其中严重心力衰竭、恶性心律失常发生率较对照组明显减少（P＜0.05）；而2组心肌再次梗死、靶病变血管重建率、支架内血栓形成出血并发症差异均无统计学意义；替格瑞洛组呼吸困难的发生率高于对照组（P＜0.01），但均未导致停药。见表4。

2组均无需要植入永久起搏器的患者，亦未出现严重血小板减少的患者。

表3 2组PCI术后1周心功能比较Table 3 Comparison of heart function one week after PCI in two groups（M，Q1～Q3）

表4 2组MACE及出血并发症比较Table 4 Comparison of MACE and hemorrhage complication in two groups（例数，%）

表4 （续）

3 讨 论

目前在STEMI患者的急诊PCI术前，常规给予负荷量阿司匹林和氯吡格雷抗血小板治疗，目的在于尽量减少冠状动脉内的血栓负荷，并减少支架造成的新生血栓形成。但氯吡格雷是一种前体型药物，需经过细胞色素P450同工酶的生物转化后才具备抗血小板活性。即使增加术前负荷剂量至600 mg，氯吡格雷也要在2h后才能发挥最大抗血小板作用。因急诊PCI耗时较短，这就意味着在支架植入后抗血小板药物仍未充分起效，极大增加了支架血栓的风险。而且氯吡格雷具有不同个体治疗效果差异大、易发生药物间相互作用的缺点［4］，导致临床上经常遇到氯吡格雷抵抗的发生［5］。近年来的研究发现心血管事件的发生与氯吡格雷抵抗有关［6］。氯吡格雷的上述局限性促进了新型P2Y12受体拮抗剂的研发。替格瑞洛是一种新型的P2Y12受体拮抗剂，P2Y12受体的抑制作用是可逆的［7］，且其本身已是活性形态，无需经过肝脏生物转化作用，因此起效快，疗效稳定。Storey等［8］研究对比了替格瑞洛与氯吡格雷的血小板抑制作用的起效与失效特点，结果显示服用替格瑞洛后30min，血小板聚集抑制率显著高于氯吡格雷（41%vs8%），与600mg氯吡格雷服药后2h的血小板聚集抑制率相当。表明替格瑞洛较氯吡格雷能更快速达到有效抗血小板聚集作用。国外大样本量的PLATO研究结果显示，替格瑞洛较氯吡格雷能够有效降低心血管病死率、心肌梗死复发次数及总的病死率［9］。在急诊PCI中，因冠状动脉内血栓负荷较重，支架植入后经常遇到无复流发生［10］。无复流的发生与主要心脏不良事件明显相关，相对于心肌血流恢复的患者，发生无复流的患者更容易出现充血性心力衰竭、恶性心律失常等问题，其病死率更高。而替格瑞洛因其起效迅速，抗血小板作用确切，能够尽快促使聚集的血小板团块分散；并能有效防止微血栓的再次形成和脱落，防止微栓塞；减少血栓负荷，从而更好更快地恢复冠状动脉血流。本研究结果显示，替格瑞洛组急诊PCI后的冠状动脉血流明显好于对照组，且替格瑞洛组发生无复流的比例显著降低。这也部分解释了为何本研究得出替格瑞洛组30dMACE发生率明显低于对照组的结果。

血小板膜GPⅡ／Ⅲa受体拮抗剂替罗非班是针对冠状动脉内的血栓较为有效的药物，它阻断血小板聚集的最后通路，被认为是目前最强的抗血小板聚集的药物。国内外均有研究证实冠状动脉内给予替罗非班可减少PCI治疗后心脏事件及慢血流现象的发生率，改善患者预后［11］。但在对于年龄＞60岁的高龄患者临床上应用替罗非班比较慎重，主要担心患者的耐受性及出血等不良反应。冠状动脉内直接注入替罗非班可使血药浓度迅速上升，从而发挥强大的抗血小板作用，减少无复流及慢血流的发生。同时，冠状动脉内直接注入使闭塞血管的局部血药浓度大大增加，可溶解血栓，增加冠状动脉灌注量，改善微循环及心肌再灌注，进一步保存患者的心功能，改善预后。本研究结果提示冠状动脉内注射替罗非班明显改善冠状动脉血流，减少慢血流现象的发生和血栓形成，确保了梗死相关动脉开通后冠状动脉血流改善及心肌组织良好的再灌注。另外，替罗非班主要不良反应是出血，特别是对于高龄患者，保持疗效并减少出血性并发症，对改善其临床预后具有重要意义［12］。本研究证实高龄STEMI急诊介入治疗患者减半剂量使用替罗非班同样有效，且不增加出血事件发生率。

综上所述，STEMI高龄患者应用替格瑞洛联合小剂量替罗非班可更好地抑制血小板聚集，抑制血栓形成，改善冠状动脉血流，减少慢血流和无复流的发生，进一步减少心肌损伤，挽救更多濒死的心肌，有很好的耐受性，且并不增加出血风险及MACE。因此，替格瑞洛联合小剂量替罗非班在高龄急性心肌梗死患者直接PCI时应用安全有效。本研究的不足之处在于观察时间较短，纳入的样本量较少，因此在未来的研究中，尚需进一步扩大样本，继续进行随访和观察。

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