我院药物临床试验受试者管理分析及对策

张莉 郭晋敏 康长清 徐建江

济南军区总医院药剂科，山东济南250031

我院药物临床试验受试者管理分析及对策

张莉 郭晋敏 康长清 徐建江

济南军区总医院药剂科，山东济南250031

目的分析药物临床试验中影响受试者管理的主要因素，探讨提高受试者招募及依从性的策略。方法回顾性分析济南军区总医院2008年1月～2014年10月40项药物临床试验资料，共1351例受试者。对受试者招募完成率及其影响因素、受试者脱落原因及其影响因素进行分析。结果国际多中心临床试验的招募完成率高于国内项目，可能与其委托合同研究组织(CRO)、配备临床研究协调员(CRC)以及设计多样化的招募方式有关。脱落受试者76例，失访和疗效欠佳是最主要的脱落原因。影响受试者脱落的主要因素有受试者个人因素、环境因素、疾病因素及药物因素等。年龄＞65岁者、外地、病情严重、发生不良反应、门诊受试者的脱落率高于其他受试者(P＜0.05)。口服药物的脱落率高于注射和吸入药物(P＜0.05)。结论通过优化试验方案、接待潜在受试者、发展潜在受试者以及充分知情来提高招募质量及效率。受试者依从性管理细化至试验各阶段，包括试验早期进行依从性预评估、充分知情和依从性教育，试验实施阶段通过建立联络表、随访卡、爱心卡、用药日记卡及坚持持续督导，并且临床常规为受试者提供健康教育及咨询服务。

受试者管理;招募;脱落;依从性;药物临床试验

临床试验指任何在人体进行药品的系统性研究，以证实或揭示试验药品的作用、不良反应或试验药品的吸收、分布、代谢和排泄，其目的是确定被试验药品的疗效与安全性［1］。新药临床试验是以人为受试对象，从临床试验项目管理和质量角度看，最为关键和困难的环节就是受试者的管理，包括受试者的招募、脱落和确保受试者对临床实验方案的依从性等［2］。受试者管理应贯穿试验全过程，受试者的招募作为前期工作，常常是试验进展的限速步骤，直接影响试验进度。但成功招募受试者仅是受试者管理工作的开始，任何试验项目都不可避免地面临受试者不依从甚至脱落。受试者的依从性是指受试者按照规定的药物剂量和疗程服用试验药物的顺应程度，不依从或依从性差是导致试验结果偏倚的关键因素，最终使研究结果不可靠，或缺少价值［3］。然而，临床试验中不依从现象是比较普遍的。

如何有效管理受试者是临床试验的核心环节，是确保试验结果科学可靠的重要保证。本文回顾性调查济南军区总医院(以下简称“我院”)2008年1月～2014年10月药物临床试验病历，对受试者招募和脱落影响因素及脱落原因进行调研，分析受试者管理现状，从而指导临床及早采取针对性的干预措施，试图揭示提高受试者依从性的新策略。

1 资料与方法

1.1 一般资料

从我院药物临床试验机构办公室归档资料中检索2008年1月～2014年10月进行的药物临床试验40项，受试者病历1351例，门诊病历927例，住院病历424例。

1.2 方法

对药物临床试验归档资料进行回顾性分析，记录药名、临床试验时间，分析各项目受试者招募方式、招募策略、招募完成率以及影响因素。对受试者尤其是脱落病例的资料进行总结，分析脱落的原因以及因受试者个人因素、治疗环境、疾病、药物因素等影响受试者依从和脱落的情况。

1.3 统计学方法

所有数据输入SAS统计学软件进行数据分析，计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 国内与国际多中心临床试验招募情况比较

40项药物临床试验中，34项为国内申办方发起的临床试验，6项为国际多中心临床试验。国际多中心临床试验均完成预期的受试者招募计划，而国内项目中有88.2%项目完成招募计划，有11.8%项目延长招募期后仍未完成招募计划。招募方式均以我院患者数据库为主，除此之外，国际多中心均设计有招募广告等其他招募方式，16.7%对招募策略进行了描述，而国内项目20.5%设计有其他招募方式，均未描述招募策略。国际多中心项目均委托国内合同研究组织(CRO)承接，且针对各项目配备专职的临床研究协调员(CRC)。而国内项目只有38.2%委托CRO负责，只有17.6%项目配备CRC。见表1。

2.2 受试者脱落原因分析

1351例受试者中，脱落受试者76例，总脱落率为5.63%。其中，国际多中心项目受试者152例，脱落9例，脱落率为5.92%;国内项目受试者1123例，脱落67例，脱落率为5.97%。对每例受试者的脱落原因进行分析，以失访和疗效欠佳为主要的脱落原因。见表2。

2.3 受试者脱落影响影响因素分析

经分析发现，某些受试者个人因素、环境因素、疾病因素以及药物因素均对受试者脱落产生影响。受试者个人因素中，年龄和地理因素是影响脱落的主要因素，其中，年龄＞65岁者、外地受试者的脱落率高于其他受试者(P＜0.05);环境因素中，门诊受试者的脱落率高于住院受试者(P＜0.05);疾病因素中，病情严重者的脱落率要高于病情较轻者(P＜0.05);药物因素中，口服药物的脱落率高于注射和吸入药物，发生不良反应受试者的脱落率高于其他受试者(P＜0.05)。见表3。

3 讨论

3.1 受试者招募管理影响因素及其对策

3.1.1 受试者招募管理影响因素分析

受试者招募是临床试验开展的第一步，其效果直接影响整个临床试验的进度和质量［4］。本次调研发现，国际多中心临床试验招募质量优于国内项目，可能与其委托CRO承接项目、配备CRC专职参与招募、设置多样化招募方式等有关。CRO是通过合同研究形式对制药企业在药物研发过程中提供专业化服务的一种学术性或商业性的机构，CRO的参与可使临床试验专业化和高效率化。而国内临床试验基于经费等原因，大多数不委托CRO，申办方本身对临床试验的专业度不够，有些项目虽然设计了招募广告，但缺乏招募策略，许多只流于形式，在受试者招募工作中并未真正发挥作用，这些均影响国内项目的招募质量。

制订并实施有针对性的受试者招募策略可提高招募效率及质量。具体步骤如下:第一步首先考虑适应证，预估目标适应证患者的招募难度。如糖尿病等慢性病的受试者招募相对比较容易;而发病率较低的危重、急性病的招募则相对比较困难。然后，应根据试验特点及招募难度，选择一种或多种招募方式以期招募到足够数量的受试者。传统的招募主要依靠本试验机构研究者的患者资源，广告或网络等其他招募方式也可利用。不同的招募方式各有利弊。如招募广告，具有较强针对性，但无法保证招募数量。而社区义诊专家咨询会，可在短时间内招募到大量患者，但针对性较弱。第三步，制订招募策略，即针对不同的招募方式，确定招募人员、场地、招募流程以及注意事项等。第四步，招募的实施。受试者的招募工作主要包括招募受试者、筛选合格的受试者和获得受试者的知情同意三个环节。研究者作为主要的招募人员，其与受试者的交流是招募成功的关键因素。

3.1.2 受试者招募管理对策

为了提高受试者招募效率，针对招募管理的各个环节，我院采取了以下措施:

3.1.2.1 优化试验方案要求主要研究者必须参加方案讨论会并有相应的记录，主要就是积极参与试验方案的设计，对其科学性以及可操作性进行反复论证和必要的咨询，优化方案，尽可能减少随访频次，利于受试者的管理。如纳入排除标准过于严格容易导致受试者招募困难。

3.1.2.2 接待潜在受试者各专业设置专门的药物临床试验门诊招募窗口，张贴及发放药物临床试验的相关宣传资料。专业门诊处指定研究护士负责接待来访受试者或感兴趣的患者，由其引导至专科门诊室进行进一步的知情同意。或者利用专线电话对咨询患者进行疑问解答。

3.1.2.3 发展潜在受试者各专业科室设置专业秘书1名，专业研究护士1名。①建立患者数据库，对于临床患者，记录其病史、治疗史等，定期进行电话随访，指导其治疗，产生良好的医患关系，从而培养潜在的受试者。②建立受试者档案，对所有参加过临床试验的受试者建立专门数据库，记录受试者的一般信息、参与临床试验信息以及对临床试验的认同，对其参与的试验依从性进行评估并记录在案。一方面有助于研究者对受试者进行招募及筛选，另一方面也有助于避免职业试药人的纳入。③发展社区医院，各专业科室与有条件的社区医院建立协作关系，定期到社区开展健康讲座和义诊活动，通过不断的宣讲和沟通，使患者逐渐从当初的不理解和抵触转变成了积极参与和宣传。

3.1.2.4 充分知情，提高招募质量及效率启动培训时，应使研究者熟悉知情同意及纳入排除标准，以保证招募质量。为研究者制作纳入排除标准口袋卡，并配备专职的CRC，以协助研究者完成招募工作。

3.2 受试者依从性管理影响因素及其对策

3.2.1 受试者依从性管理影响因素

受试者的依从性是保证试验方案用药的关键因素，直接影响研究结果的真实性和可靠性。但受试者的依从性往往受到很多因素的影响，如受试者本身的因素、环境因素、疾病因素以及药物因素等［5-8］。不依从或依从性差，常导致脱落的发生，从而引起结果偏倚。本次调研即以脱落病例为基础，寻找影响受试者依从性的因素。①受试者个人因素中，年龄大和外地受试者可能由于记忆力差或距离远而造成依从性低。但受试者文化程度和既往临床试验经历未发现与脱落有关，与以往结果有所出入，可能是本次调研试验项目数量有限，或者脱落与依从性差并不完全等同，有待以受试者的依从性为指标进行深入研究［9-10］。②环境因素中，我院门诊受试者脱落率高于住院患者，主要原因可能是医护人员直接督导的缺失。③疾病因素中，病情较重的受试者脱落率较高，可能是患者对试验药物期望较大，若服药后症状无立即缓解或症状加重，就会对试验药物产生怀疑，从而抵触试验。但病情较轻的受试者也容易依从性差，如某些患者常自觉已康复而拒绝继续服药或回访［11］。④药物因素中，不良反应未及时处理，易造成受试者对服药的抗拒心理，导致依从性差。另外，我院受试者中口服药物的脱落率最高，可能与其多为门诊受试者有关。

3.2.2 受试者依从性管理对策

我院通过本次调研识别可能发生不依从的各种潜在因素，并对受试者进行了贯穿全过程的依从性管理，具体措施如下:

3.2.2.1 重视试验早期受试者依从性管理①筛选时进行依从性预评估:研究者应熟悉受试者脱落的常见因素，根据受试者的年龄、住址等基本信息，对其依从性进行初步评估，尽量选择依从性佳的受试者［12］。②充分的知情同意:充分地获得知情同意可以帮助受试者正确理解临床试验的意义和目的，了解整个试验，增加受试者完成试验的信心，为后续访视的良好依从性提供保证。③入组后依从性教育跟进:对存在依从性高危因素的受试者，要重点加强受试者及其家属的交流，使其加强对药物和治疗的理解，明确表明依从性的重要性及其益处，并发动家属监督。

3.2.2.2 重视试验进展各阶段的细节管理①建立受试者联络表，登记固话、手机、住址等信息，确保与受试者建立有效的沟通方式，防止其因移居或更换手机造成的失访与脱落。②建立受试者随访卡，以其入组时间为基线制订访视时间表，由研究护士或CRC提醒受试者按时回访。对未按时随访者，及时电话追踪。对老年受试者及易忘事者注意增加提醒频次。③建立爱心贴，爱心贴上注明受试者参加试验概况、禁忌药物，以及研究者或CRC的联络方式，贴在受试者的常用病历上，一方面便于受试者在外院就诊时提醒医生避免使用试验禁用药物;另一方面，在研究者与受试者之间建立良性信息反馈途径，增强了受试者主动参与试验的热情，提高受试者依从性。④建立用药日记卡，主要针对门诊口服或吸入试验药物，以访视期为单位，要求受试者自行记录服药时间、药物剂量、不良反应和合并用药等，实现受试者的自我管理及自我监督。⑤坚持持续督导，每次访视时，与受试者一同点药，检查用药日记卡，了解受试者服药情况，既可检查受试者的依从性，又可强化依从性教育。

3.2.2.3 重视配套的健康教育及咨询服务①各专业利用壁报栏广泛开展健康教育，定期发放健康教育手册，普及疾病防护知识，向受试者及家属进行疾病知识、用药方法、注意事项和日常生活管理方面的宣教，提高受试者及家属对疾病及治疗的认知水平。针对特殊的用药群体，如老年受试者或理解能力差的受试者，应作为用药教育的重点。②提供咨询服务，受试者对于病情、治疗或试验药物存在的不理解或错误认识，研究者应及时解答，不仅可以在医患之间形成一个良好的信息反馈体系，而且可掌握患者病情的动态变化，使受试者在试验过程中感到安全、放心和被重视，预防不依从的发生。尤其是针对不良反应，研究者除了及时处理外，还必须详细解释，争取受试者的理解与合作，可减少不依从的发生。

3.3 结论

受试者的招募及依从性对于客观、准确地评价新药的疗效和安全性非常重要。加强对受试者的管理是药物临床试验顺利进行的重要保证，不仅可以提高试验结果的质量，还可以节约时间、经费，缩小试验规模。我院药物临床试验机构坚持以保护受试者权益为原则，针对受试者管理中的弱项积极采取一定措施，以期为研究机构提供参考。但受试者管理中影响因素众多，且没有统一的模式或流程，缺乏长期系统管理机制，而目前飞速发展和国际化的药物临床试验对其又提出了更高的要求。因此，药物临床试验受试者的管理研究已成为当代医学界需要解决的重要课题，需要从多方面着手不断完善和发展。

［1］国家食品药品监督管理局.药物临床试验质量管理规范［S］. 2003-09-01.

［2］李轩，洪亮，邵蓉.完善我国药物临床试验受试者管理分析［J］.现代商贸工业，2013，(6):140-142.

［3］卢根娣，张鹭鹭.药物临床试验中受试者的依从性管理［J］.解放军医院管理杂志，2008，15(3):293-295.

［4］牟钰洁，韩梅，王丽琼，等.中医药临床试验受试者招募过程中的策略制定［J］.中国药物评价，2013，30(5):261-264.

［5］车小琼.药物临床试验脱落病例原因分析及策略［J］.检验医学与临床，2010，7(20):2185-2186.

［6］王晓霞，李育民，高瑾，等.药物临床试验中受试者的依从性问题研究［J］.中国药物与临床，2009，9(6):507-508.

［7］卢根娣，张鹭鹭，修清玉，等.药物临床试验中受试者脱落的原因分析及处理［J］.解放军护理杂志，2009，25(20): 17-19.

［8］李永国，杨泉，曾妓娥，等.药物临床试验中受试者脱落原因及对策［J］.医药导报，2014，33(7):975-976.

［9］寇莹莹，汤依群，吴剑秋，等.抗肿瘤药临床试验受试者依从性的影响因素及药学干预［J］.中国药房，2013，23(18): 1711-1713.

［10］夏崇才，朱玉洁.治疗脑卒中药物临床试验受试者依从性的影响因素及药学干预［J］.中国当代医药，2013，20 (31):154-155.

［11］王帅，毛静远，王贤良，等.多中心临床研究中受试者依从性的影响因素及应对措施［J］.中国循证心血管医学杂志，2013，5(2):104-106.

［12］范大超.评估及提高受试者依从性的方法［J］.中国处方药，2010，(4):70-71.

Analysis and countermeasures of subjects management in drug clinical trials

ZHANG LiGUO JinminKANG ChangqingXU JianjiangDepartment of Pharmacy，Ji’nan Military General Hospital，Shandong Province，Ji’nan250031，China

Objective To analyze the main factors influencing subject management in drug clinical trials，and explore strategies on improvement of subjects recruitment and compliance.Methods Retrospective analysis was conducted on 1351 drug clinical trail cases from January 2008 to October 2014 in Ji’nan Military General Hospital，including 1351 patients.Subject recruitment rate，causes and influencing factors of drop-out were analyzed.Results In international trail，the rate of recruitment was higher than that in domestic trail，possibly due to entrusting contract research organization(CRO)，deploying clinical research coordinator(CRC)and designing diversified recruitment methods.Among 1351 cases，there were 76 drop-outs，with the lost and poor drug efficacy as the main reasons of drop-out.Personal reasons，environment，disease and drug reasons were main factors influencing drop-out.In patients aged older than 65，out-of-town，seriously ill，with adverse events，among outpatients had a greater number of drop-out cases than those in others(P＜0.05).Drop-out rate of patients with medication orally was significant more than both patients with medication by injection and by inhalation(P＜0.05).Conclusion Optimizing pilot，informing fully consent，receiving and developing potential subjects are effective countermeasures to promoting quality and efficiency of recruitment.Subject compliance management should be refined in various stages，including evaluation of compliance，full informant，compliance education in early-stage，implementation of contact list，follow-up cards，love cards，medication diary cards，continuous supervision in the implementation stage，and health education and consulting services provided in clinic routinely.

Subjects management；Recruitment；Drop-out；Compliance；Drug clinical trials

R95

A

1673-7210(2015)02(c)-0140-05

2014-11-24本文编辑:程铭)

张莉(1972.12-)，女，硕士研究生，副主任药师;研究方向:临床药学和药物临床试验。

徐建江(1963.10-)，男，主任医师，硕士研究生导师;研究方向:药物临床试验。