79例三阴乳腺癌临床特点回顾性分析

吕刚 施开德 朱际飚 唐琴

[摘要] 目的 分析三阴乳腺癌的临床特征、预后影响因素以及Ki-67在三阴乳腺癌中的表达意义。 方法 回顾性分析2006年1月～2011年12月安徽医科大学附属巢湖医院79例三阴乳腺癌患者（三阴乳腺癌组）的临床特点、病理特征以及随访情况，并与同期355例非三阴乳腺癌患者（非三阴乳腺癌组）相比较。 结果 三阴乳腺癌组的远处转移率明显高于非三阴乳腺癌组，差异有统计学意义（16.5%比7.0%，P=0.007）；三阴乳腺癌组患者的5年无病生存率（DFS）和总生存率（OS）分别为69.4%和73.2%，均显著低于非三阴乳腺癌组（84.8%、89.1%，P=0.020、0.012）；进一步分层显示，淋巴结阳性的乳腺癌患者中，三阴乳腺癌组的DFS和OS亦显著低于非三阴乳腺癌组（57.9%比76.4%，P=0.023；65.2%比83.4%，P=0.032）；而在淋巴结阴性的乳腺癌患者中，三阴乳腺癌组的DFS显著低于非三阴乳腺癌组（74.7%比89.8%，P=0.039），但OS并无显著差异（82.0%比93.5%，P=0.313）。Ki-67在三阴乳腺癌中的表达显著高于非三阴乳腺癌（P < 0.05）。 结论 三阴乳腺癌的患者具有年轻化、T分期较晚、淋巴结转移率较高等临床特点，其DFS及OS均低于非三阴性乳腺癌患者。其中肿块大小和淋巴结转移状况是影响三阴乳腺癌患者预后的重要因素。Ki-67在三阴乳腺癌中过表达，对三阴乳腺癌的复发转移以及预后有一定意义，是综合评价三阴乳腺癌的临床重要标志物。

[关键词] 三阴乳腺癌； 临床特征； 预后因素； Ki67；免疫组织化学

[中图分类号] R737.9 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2015）02（c）-0035-05

三阴乳腺癌（triple-negative breast cancer， TNBC）是指肿瘤组织中雌激素受体（ER），孕激素受体（PR）和人类上皮生长因子受体（HER-2）表达均为阴性的一类乳腺癌，占乳腺癌的15%～20%，这类乳腺癌肿瘤细胞增殖活性高，常伴有BRCA1和p53突变，常表达EGFR，侵袭性极强，预后很差[1-2]。尽管三阴乳腺癌对化疗或者新辅助化疗较为敏感，能够获得更高的病理完全缓解（pCR）率，并且获得pCR的三阴乳腺癌和获得pCR的非三阴性乳腺癌具有相似的总生存率（OS），但最终约30%的三阴性乳腺癌会复发转移[3]。其无病生存率（DFS）、OS及中位无进展生存期（PFS）均较其他类型偏低。

正因为三阴乳腺癌具有特殊的生物学行为和临床病理特征，以及较差的治疗效果，使其成为最近几年研究的热点之一。本研究回顾性总结安徽医科大学附属巢湖医院（以下简称“我院”）2006～2011年来具有完整临床资料的434例乳腺癌患者中的79例三阴乳腺癌患者，分析三阴乳腺癌的复发、转移等临床特征以及生物学特性，探讨其较为有效的治疗方法。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2006年1月～2011年12月我院收治的临床资料完整的434例乳腺癌病例，其中三阴性乳腺癌79例，非三阴乳腺癌355例。所有患者均为女性，年龄26～87岁，中位年龄54岁。所有患者均在术前粗针穿刺或术中快速冰冻病理证实为乳腺癌。左侧183例，右侧251例。≤40岁者48例（非三阴性34例），>40岁者386例（非三阴性321例）。肿块≥5 cm者53例（非三阴性36例），<5 cm者381例（非三阴性319例）。腋窝淋巴结阳性者191例（非三阴性148例），阴性者243例（非三阴性207例）。导管浸润癌289例（非三阴性221例），小叶浸润癌82例（非三阴性78例），其它类型癌63例（非三阴性56例）。Ⅰ～Ⅱ期302例（非三阴性268例），Ⅲ期132例（非三阴性87例）。绝经290例（非三阴性239例），未绝经144例（非三阴性116例）。

1.2 治疗方法

434例患者均为手术治疗，手术方式有改良根治术、保乳根治术。术后根据病理结果选择化疗[均含有蒽环类和（或）紫杉类药物]、放疗，非三阴乳腺癌ER和（或）PR阳性者内分泌治疗。

1.3 检验方法

ER和PR阳性指免疫组化染色阳性细胞在10%以上者。HER2/Neu免疫组化染色0或1个加号者被判定为阴性，3个加号者被判定为阳性，2个加号者用色素原位杂交法（chromogenic and fluorescence in situ hybridization，CISH）进行验证。Ki67阳性表达以细胞核内棕色颗粒为阳性，每例观察10个高倍视野（400×），每个视野计数100个细胞，计算Ki67阳性细胞数占细胞总数的比例，<20%判断为低表达，≥20%判断为高表达。

1.4 随访

术后2年内，每3个月复查彩超（肝、患侧腋窝及锁骨上、下淋巴结，对侧乳房，保乳者查残乳）、胸片、乳腺肿瘤指标（CEA、CA-153、CA-50、CA-125等）。2年后每6个月复查1次，内容基本同上。怀疑骨转移者做骨扫描或磁共振检查。

1.5 统计学方法

采用SPSS 16.0统计学软件进行数据分析，患者的年龄、肿块大小、腋窝淋巴结转移数目、乳腺癌家族史、病理类型、手术方式、辅助放疗、辅助化疗等临床资料，采用百分率表示，组间比较采用单因素χ2检验；多因素分析采用Cox回归分析；患者生存情况用Kaplan-Meier方法进行分析；生存率比较用Log-rank检验；以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三阴乳腺癌的临床特征

经完整收集的434例乳腺癌患者中，三阴乳腺癌组79例，占18.2%。与非三阴乳腺癌组比较，①年轻化：年龄<40岁者的乳腺癌患者中，三阴乳腺癌组的比例显著高于非三阴乳腺癌组（P = 0.037）；②T分期较晚：肿块≥5cm的乳腺癌患者中，三阴乳腺癌组所占比例显著高于非三阴乳腺癌组（P = 0.005）；③区域淋巴结转移率较高：在有淋巴结转移的乳腺癌患者中，三阴乳腺癌组所占比例显著高于非三阴乳腺癌组（P = 0.039），上述差异均较为明显。另外，三阴乳腺癌组病理类型中导管癌的比例明显高于非三阴乳腺癌组。见表1。

2.2 三阴乳腺癌的转移及局部复发情况

79例三阴乳腺癌组患者经过6.5年随访，有17例出现复发或转移：肺转移7例，骨转移2例，肺和骨均转移2例，肝转移1例，肾转移1例，4例患侧胸壁局部复发。355例非三阴乳腺癌组经过6.7年随访，有39例出现复发或转移：肺转移10例，骨转移3例，肺和骨都转移5例，肝转移7例，14例患侧胸壁局部复发。三阴乳腺癌组的局部复发率为5.1%（4/79），转移率为16.5%（13/79），而非三阴乳腺癌组的局部复发、转移率分别为3.9%（14/355）、7.0%（25/355），两者转移率差异明显（P = 0.007），局部复发率则无明显差异（P = 0.754）。

2.3 三阴乳腺癌的生存状况

Kaplan-Meier生存分析结果显示，三阴乳腺癌组患者的DFS和OS均显著低于非三阴乳腺癌组（图1a、b）。通过深层次分析显示：淋巴结阳性的乳腺癌患者中三阴乳腺癌组的OS显著低于非三阴乳腺癌组（65.2%比83.4%，P = 0.032）（图1c），两组的DFS也有明显差异（57.9%比76.4%，P = 0.023）（图1d）；而在淋巴结阴性的患者中，两组的OS并没有显著的差异（82.0%比93.5%，P = 0.313）（图1e），但两组的DFS却差异显著（74.7%比89.8%，P = 0.039）（图1f）。

通过对三阴乳腺癌组患者的临床资料进行多因素分析结果显示，肿块大小对三阴乳腺癌组的OS影响较为明显，而淋巴结转移对三阴乳腺癌组的DFS影响较为明显，差异有统计学意义（P=0.048）。见表2。

表2 三阴乳腺癌组总生存及无病生存的多因素分析

注：OS：总生存率；DFS：无病生存率

2.4 Ki-67的表达结果分析

组间比较结果显示：三阴乳腺癌组织中Ki-67的表达与非三阴乳腺癌组织中的表达差异显著，三阴乳腺癌组中Ki-67的表达明显高于非三阴乳腺癌组，差异有统计学意义（P < 0.05）。Ki-67的表达与肿块的大小、肿瘤的TNM分期、年龄、绝经以及病理类型无关（P > 0.05），而与淋巴结转移相关（P < 0.05）。见表3。

表3 三阴乳腺癌组中Ki-67与其他临床预后因素的相关性（例）

3 讨论

3.1 三阴性乳腺癌的临床特征以及预后

三阴乳腺癌是缺少ER、PR以及HER-2的一类乳腺癌，本组病例中三阴乳腺癌所占比例为18.2%，与文献报道相近[4-5]。通过对三阴乳腺癌组和非三阴乳腺癌组的复发、转移率比较发现，三阴乳腺癌较非三阴乳腺癌的远处转移率高，而两者的局部复发率无显著性差异。本组的这一结果与既往的大量研究结论一致[6-8]。本组三阴乳腺癌远处转移主要表现在肺和骨转移，而肝转移发生的概率较低。相关文献也报道过三阴乳腺癌远处转移部位主要在肺、骨，脑，而肝脏等其他部位的转移较少见[9-12]，这提示三阴乳腺癌组的远处转移可能存在一定的器官选择性[13-15]，而这种特定的靶器官转移与其特定的基因表达可能存在一定的关系[14]。三阴乳腺癌组的DFS和OS均明显低于非三阴乳腺癌组，这与它的高侵袭性及容易发生远处转移有关。同时三阴乳腺癌组的T分期相对较晚、发生区域性淋巴结转移的概率较高，这些都是其DFS及OS低于非三阴性者的重要因素。另外，三阴乳腺癌缺少分子靶向治疗和内分泌治疗的手段，而非三阴乳腺癌则可从这些治疗中有着较高的获益，这也是其预后较差的原因之一。

3.2 Ki67在三阴性乳腺癌中高表达

Ki67是近期乳腺癌的研究中比较热门的指标之一，它是与细胞增殖有关的一种核蛋白，定位于细胞核内，半衰期短。在细胞的增殖周期中，除了G0期不出现活性，G1、S、G2和M期都可见到它的活性，它是用来评估肿瘤细胞增殖活性的一个重要标志物，其高表达者意味着预后较差[16]、组织学分级较高。本组资料显示：Ki67在三阴乳腺癌组中高表达，相对于非三阴乳腺癌组，差异有统计学意义（P < 0.05）。Ki-67的表达与肿块的大小、肿瘤的TNM分期、年龄、绝经以及病理类型无关（P > 0.05），而与淋巴结转移相关（P < 0.05）。有研究发现，Ki67与三阴乳腺癌组的生长、浸润、淋巴结转移有着密切的关系[17-19]。三阴乳腺癌组中Ki67高表达也是其DFS及OS低于非三阴乳腺癌组的原因之一。

3.3 三阴乳腺癌治疗的展望

目前三阴乳腺癌的辅助治疗手段最主要的是化疗，不像非三阴乳腺癌除了化疗以外，还有内分泌治疗和（或）分子靶向治疗。尽管蒽环类、紫杉类对三阴乳腺癌都有着较好的治疗效果，但三阴乳腺癌治疗的总体效果仍不尽如人意。近年来，随着对三阴乳腺癌生物学行为的深入研究及分子靶向药物的陆续问市，人们看到了治疗三阴乳腺癌的一线曙光。例如三阴乳腺癌分子靶向治疗的药物主要有：聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（PARP）抑制药、血管生成抑制药等。奥拉帕尼是PARP抑制药的一种，一项临床研究表明[20]，BRCA1/2基因突变的患者，有63%（12/19）的人能从奥拉帕尼治疗中获益，47%（9/19）达到部分缓解或完全缓解。而三阴乳腺癌常伴有BRCA1的基因突变，此药有可能成为三阴乳腺癌较好的分子靶向治疗的药物。BSI-201是另外一种有效且作用持久的PARP1抑制药，可以增强化疗介导的DNA损伤。在一项BSI-201多中心临床随机试验中，120例转移性三阴乳腺癌患者随机接受吉西他滨联合卡铂加或不加BSI-201的治疗[21]。结果显示，加用BSI-201治疗的患者总相对风险率、临床获益率、PFS、OS均明显好于对照组。两组间的毒性反应发生率没有显著性差别。这种分子靶向药物或许会给转移性三阴乳腺癌，特别是脑转移（三阴乳腺癌脑转移率较高，入组该临床试验的有>30%的患者发生脑转移）的三阴乳腺癌带来希望。贝伐珠单抗是一种人源化的血管内皮生长因子（VEGF）单克隆抗体，是目前美国FDA批准用于乳腺癌治疗的唯一抗血管生成药。而三阴乳腺癌的VEGF表达水平明显较高，因此该药理论上对三阴乳腺癌应该有效。

三阴乳腺癌是一种侵袭性很强、易发生淋巴结转移及Ki-67高表达的特殊类型乳腺癌，其DFS及OS均不及非三阴乳腺癌，预后不佳。目前三阴乳腺癌的全身治疗手段仅有化疗，还没有一个像曲妥珠单抗那样治疗Her-2高表达的有效药物。不过许多有关三阴乳腺癌分子靶向治疗的临床试验正在进行，也许在不远的将来会出现疗效肯定的治疗三阴乳腺癌分子靶向药物，届时三阴乳腺癌的治疗状况可以得到明显改善。在今后一段时间内，三阴乳腺癌仍将是国内外学者研究的热点之一。

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（收稿日期：2014-10-29 本文编辑：任 念）