张淑文教授诊治脓毒症、重症脓毒症学术思想

2015-03-13杜琨王超

中国中医药现代远程教育 2015年19期

杜琨王超

（1 首都医科大学附属北京妇产医院门诊部，北京100026；2 首都医科大学附属北京友谊医院感染内科，北京100050）

脓毒症、重症脓毒症是急性感染、重症感染，发病率和病死率居高不下[1-4]，西医的拯救脓毒症运动已经制定了相关国际指南，国内中西医结合学界也制定了中西医结合的脓毒症诊治指南，得到了学术界的认可。其中，张淑文教授带领团队经过数十年对脓毒症的研究形成了系统的诊治脓毒症、重症脓毒症的诊疗方案，主要思想和经验被指南采用。本文通过文献分析的方法，检索张淑文教授团队发表的相关论文，并对这些文献进行归纳分析，总结张淑文教授诊治脓毒症、重症脓毒症的学术思想和经验。

1 资料与方法

目标文献选择张淑文教授团队诊治脓毒症、重症脓毒症相关的临床和基础研究的文献。文献入选标准：国内省级以上期刊正式发表的中文文献；关于张淑文教授诊治脓毒症、重症脓毒症的中西医结合的相关研究论文。文献排除标准：非脓毒症、重症脓毒症相关的文献。检索方法：以“张淑文”、”北京友谊医院”为检索关键词，检索中国期刊文献数据库CNKI（1990—2014）和维普医药信息资源系统数据库（1989—2014）获取目标文献，并下载全文，对张淑文教授研究脓毒症、重症脓毒症、多脏衰文献进行阅读和归纳总结。

2 文献分析结果

急性热性病病人，在现代医学中属于脓毒症、感染性多脏衰、多器官功能障碍综合征、重症脓毒症的范畴，主要是指由急性感染所导致的、以发热、多个脏器功能障碍为特点的一类综合征，是临床常见的危重症，是监护室内的主要死因之一，发病率高、病情凶险、病死率高（28%～50%）、治疗费用高。只有早期诊断、早期进行脏器功能支持治疗才能提高该病的抢救成功率。西医的国际组织推出了该病的诊疗指南，例如国际脓毒症联盟会推出了“2004严重脓毒症和脓毒症休克治疗指南”，并在2008年和2012年进行了修订。此指南在我国国内危重病急救医学界得到了广泛的认可和推广应用。在此基础上，张老对此指南做了进一步的拓展，按照现代循证医学的方法，通过开展多中心大样本的临床研究，证实了在西医的诊疗基础上，加用中医中药的治疗，能够降低该病的病死率，提高抢救成功率。张老强调中医辨证施治是对国际指南的有益补充。[5]

2.1 脓毒症、重症脓毒症的中医辩证张老跟随王宝恩教授早在20世纪70年代就开始诊治脓毒症、多脏衰，20世纪80年代完成了对重症脓毒症、感染性多脏衰的中医临床辨证并确立了相应的理法方药，从理法方药四个方面建立了完整的诊治体系。张老率领研究团队2003—2007通过多中心大样本的临床研究对其进行了临床研究[6-7]，建立了脓毒症、重症脓毒症的中医辩证的四个证型。重症急性热性病，即重症脓毒症、感染性多脏衰的四个主要中医证型为：实热证、血瘀证、腑气不通证和厥脱证，热证里又可辨证分为实热证、热夹湿证、热盛伤阴证，辨证要点如下所示。在严重脓毒症患者中，呼吸道感染最多见的，热证及腑气不通证是最常见的中医证型，合并的证型数越多，其入院时APACHE-II评分越高，病死率也越高[8]。

2.1.1 热证实热证：发热，舌红，舌苔黄，喜冷饮，脉洪大；热夹湿证：发热，舌红，舌苔黄腻，口不渴、不思饮，热缠绵；热盛伤阴证：发热，舌红，舌少津液，舌少苔或无苔，口干思饮。

2.1.2 血瘀证固定疼痛，瘀点瘀斑，舌质紫暗，血小板下降，实验室凝血功能指标异常。

2.1.3 腑气不通证腹胀，肠鸣音减弱或消失，无自主排便、排气。

2.1.4 厥脱证肢端湿冷，脉细数，脉微欲绝，血压下降。

应用该证型诊断标准可对重症脓毒症进行中医辨证，指导应用中医药治疗。

2.2 重症脓毒症、多器官功能障碍综合征病情严重度评分系统张老的研究团队分析了1087例重症脓毒症，其中725例用于建立重症脓毒症病情严重度评分模型，362例用于验证重症脓毒症病情严重度评分模型，建立重症脓毒症病情严重度评分系统。[9]如下表所示。

重症脓毒症病情严重度评分由心血管、肺、脑（中枢神经）、凝血、肝脏、肾脏、胃肠共7个脏器系统组成，每个脏器系统选用1个指标进行评分，7个脏器系统评分之和为重症脓毒症病情严重度的总分，总分最高为24分（表1）。重症脓毒症总分越高，提示病情越重。

表1 重症脓毒症病情严重度评分系统 [例（%）]

2.3 脓毒症、重症脓毒症中医治疗方案张老认为，尽管传统中医没有多脏衰、脓毒症的概念，但自春秋战国时的《黄帝内经》至汉代张仲景的《伤寒论》与六经辨证，清代叶天士的《温热论》与卫气营血辨证，都是以急性感染性疾病而论著，且几千年来治疗了大量病人，积累了丰富的经验。在现代医学诊治感染性多脏衰的基础上，应用中医中药对其辨证论治可取得良好的临床疗效。

张老擅用自创的复方清热颗粒（由败酱草、蒲公英、半枝莲、虎杖等组成）加减治疗热证。热证的治则是清热解毒、祛邪扶正。重度脓毒症患者易发生热证，辨证以毒热炽盛为主，治则是清热解毒、祛邪扶正。可应用复方清热颗粒治疗。张老课题组研究表明[10-14]，复方清热颗粒联合西药治疗脓毒症、急性肺炎患者疗效确切，与对照组相比，复方清热颗粒治疗组可以缩短体温降至正常的天数、缩短咳嗽咳痰肺部啰音消失的天数，缩短住院天数和住院费用。复方清热颗粒联合西药治疗32例肾移植术后肺炎、脓毒症，与对照组相比，治疗组的淋巴细胞亚群检测的CD4/CD8比值、Th1/Th2比值、CD4+计数、Th1细胞计数百分比升高，CD8+计数、Th2细胞计数百分比下降，较之对照组差异显著，提示中药复方清热颗粒制剂能辅助恢复细胞免疫功能，降低病死率。研究发现，中药复方清热颗粒治疗病毒感染急性期患者时，与对照组相比，患者CD4＋T细胞、CD4＋CD28＋T细胞及CD8＋CD28＋T细胞比例较治疗前增高（P＜0.05，P＜0.01），CD8＋CD38＋T细胞比例降低（P＜0.01），且CD4＋T、CD4＋/CD8＋、CD8＋CD28＋T及CD8＋CD38＋T中西医组改变程度优于西药组（P＜0.05），提示中药复方清热颗粒联合抗病毒治疗可明显改善病毒感染导致的免疫紊乱及免疫损伤。张老课题组研究表明，对在低浓度条件下传代培养的大肠杆菌，中药复方清热颗粒含药血清能够保持大肠杆菌对丁胺卡那、氨苄西林、庆大霉素、链霉素等抗生素的敏感性，而对照组则产生对上述抗生素的耐药性，提示复方清热颗粒具有延缓和控制细菌在低浓度诱导下产生耐药性和多重耐药作用，为抗耐药菌治疗提供了新的思路。

针对血瘀证，张老常以益气、活血、化瘀立法治疗本证，方药亦常用自创的芪参活血颗粒（由生黄芪、当归、川芎、丹参、赤芍、红花等组成）行早期活血化瘀治疗。血瘀证：通过调查了11省市36家监护室的1087例重症脓毒症患者，其中凝血功能障碍的发生率为44.1% (479/1087) 。重度脓毒症患者易发生凝血功能障碍，建议应用芪参活血颗粒早期活血化瘀治疗。张老课题组研究表明[15-19]，芪参活血颗粒参与治疗重症脓毒症患者时，与单纯西药治疗组相比，可以降低患者的IL-6、TNF-a、缩短住ICU时间，提示具有一定的抗炎作用。芪参活血颗粒治疗脓毒症大鼠时，与对照组比较，可以降低脓毒症大鼠的病死率、降低大鼠血中性粒细胞表面升高了的CD11b和ICAM-1水平、降低升高了的血浆内毒素水平，改善脓毒症时的炎症反应损伤。脓毒症时实验大鼠TNT显著升高、血管紧张素升高、左心室舒张末期压升高，芪参活血颗粒可以降低脓毒症大鼠上述指标的水平，提示可以减轻心肌损伤。对167例脓毒症患者的研究表明，与85例对照组相比，芪参活血颗粒可以显著降低82例脓毒症患者炎症因子IL-6、TNF-a的水平，降低凝血功能指标D-Dimer水平，缩短住ICU时间，提高28天生存率。

针对腑气不通证，张老多以理气消胀、通腑泻热立法，应用中药通腑颗粒（由厚朴、木香、大黄、枳实、陈皮、青皮、生黄芪、当归组方）通腑治疗此证。张老课题组研究表明[20-24]，通过调查了11省市36家监护室的1087例重症脓毒症患者，其中胃肠功能障碍的发生率为40.5% (440/1087 )。重症脓毒症易发生肠道功能障碍，常常应用中药通腑颗粒通腑治疗。中药通腑颗粒可提高临床多脏器功能不全患者的肠动力、降低血浆二胺氧化酶(diamine oxidase，DAO) 活性、降低D-乳酸水平，提高APACHEⅡ评分为8~20分的患者的28天生存率。动物实验研究证实，通腑颗粒可减轻肠道炎性反应，降低促炎因子水平，改善肠道微生态环境，减少肠道淋巴细胞凋亡，改善肠道免疫屏障功能。厚朴酚是通腑颗粒中的有效成分，可通过调节Cajal细胞Kit/SCF信号通路，改善脓毒症患者的肠动力。通过对60例的多器官功能障碍综合征、脓毒症的研究表明，与对照组相比，通腑颗粒可促进MODS患者胃肠功能恢复，促进肠蠕动、恢复肠鸣音；缓解MODS患者增高的腹腔内压；减少胃肠道出血可能，改善胃肠功能评分，在一定程度上改善患者的预后。通腑颗粒治疗多器官功能障碍综合征(MODS) 胃肠功能障碍研究表明，与对照组比较，通腑颗粒组可以显著改善患者胃肠功能评分、APACHEII评分、Marshall评分、缩短机械通气时间、病死率降低，提示通腑颗粒能改善脓毒症、多器官功能障碍综合征患者的预后。

重度脓毒症患者易患厥脱证、重症脓毒症休克，针对厥脱证，张老常以益气活血，回阳救逆立法治疗，以益气活血养阴，疏通微循环。方药常用芪参活血颗粒。张老课题组研究表明[25-27]，脓毒症患者的病情越严重，凝血功能障碍程度越严重，临床预后越差，早期发现并采取有效措施改善凝血功能障碍有利于改善临床预后。脓毒症大鼠内毒素水平升高，芪参活血颗粒能够下调脓毒症大鼠iNOS (一氧化氮合成酶) 的表达，减少舒血管物质NO (一氧化氮) 的合成，从而提高血管对收缩物质的反应性，可能对改善厥脱有作用。此外，芪参活血颗粒还可降低凝血指标D-dimer，也有益于改善厥脱。