熊去氧胆酸联合糖皮质激素治疗自身免疫性肝炎的疗效观察

孙成学

自身免疫性肝炎（A IH）是机体免疫系统对自身肝脏细胞抗原不耐受，产生自身抗体及自身反应性T细胞所致的一种急、慢性肝病，其发病率在亚非地区约占慢性肝炎的5%[1]。目前，临床上A IH的经典治疗是应用糖皮质激素等免疫抑制剂治疗。近年来，熊去氧胆酸（UDCA）作为一种无毒的亲水性胆酸，在A IH中的治疗作用逐渐受到人们的重视。本研究旨在通过观察熊去氧胆酸联合糖皮质激素对自身免疫性肝炎的治疗效果，探讨熊去氧胆酸在自身免疫性肝炎治疗中的应用价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2010年2月～2014年2月北华大学附属医院收治的A IH患者35例，诊断按国际自身免疫性肝炎小组1999年修订的AIH诊断评分系统进行诊断[2]，肝活检组织学符合A IH的表现。均为1型A IH，抗核抗体和抗平滑肌抗体均阳性。其中男3例，女32例，年龄35～46岁，合并肝硬化者6例。入选患者按随机数字表法随机分为治疗组（n=18）和对照组（n=17），2组患者在年龄、性别、合并肝硬化例数等方面比较差异无统计学意义，具有可比性。

1.2 方法 对照组单用泼尼松[阿特维斯(佛山)制药有限公司H 44021207]治疗，第1周剂量为60mg/d，此后每周减量10mg，第5周起应用20mg/d的维持量直至病情缓解。治疗组联合应用UDCA（优思弗，H 20100502）和泼尼松治疗，其中UDCA 600mg/d，分3次口服，泼尼松用量为对照组的一半。2组疗程均为6个月。

1.3 观察指标

1.3.1 肝功能及免疫指标测定 分别于治疗前及治疗后抽取2组患者晨起空腹静脉血测定血清总胆红素（TBil）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、血清球蛋白（ALG）等肝功能指标，以及免疫球蛋白IgG、IgM、抗核抗体（ANA）、抗平滑肌抗体（SMA）等免疫学指标，并统计治疗后ANA、SMA的阴转率。

1.3.2 不良反应 统计治疗后2组患者糖皮质激素不良反应的发生率，包括满月脸、多毛、向心性肥胖、痤疮、水钠潴留、骨质疏松等。

1.4 统计学方法 对本组研究的数据采用SPSS 13.0统计软件进行分析。计量资料采用“±s”表示，组间比较采用t检验；计数资料用例数（n）表示，计数资料组间率（%）的比较采用χ2检验；以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者肝功能指标比较 治疗前2组患者的TBil、ALT、ALG比较差异无统计学意义，治疗后2组患者的上述肝功能指标均较治疗前显著降低（P＜0.05），治疗组ALT、Tbil显著低于对照组（P＜0.05）。见表1。

2.2 2组患者免疫指标比较 治疗前2组患者的IgG、IgM比较差异无统计学意义，治疗后2组IgG、IgM均较治疗前显著降低（P＜0.05），治疗组IgG、IgM显著低于对照组（P＜0.05），ANA及SM A阴转率2组间比较差异无统计学意义。见表2。

表1 2组患者肝功能指标比较（±s）

表1 2组患者肝功能指标比较（±s）

组别例数ALT(U/L)Tbil(μmol/L)ALG(g/L)治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后治疗组18 266.3±124.7 42.8±24.2 126.2±54.8 31.5±14.6 45.3±12.6 29.6±5.7对照组17 305.4±149.2 67.4±36.1 96.8±53.5 50.7±22.4 49.1±13.7 32.4±7.6 t值0.843 2.381 1.605 3.021 0.855 1.238 P值0.399 0.018 0.113 0.003 0.395 0.221

表2 2组患者免疫指标比较（±s）

表2 2组患者免疫指标比较（±s）

组别例数IgG(g/L)IgM(g/L)ANA阴转率[n(%)]SMA阴转率[n(%)]治疗前治疗后治疗前治疗后治疗组18 28.5±8.3 16.1±4.6 4.9±3.2 1.6±1.1 8（44.4）6（33.3）对照组17 30.6±9.2 20.4±6.7 5.4±3.3 3.1±2.3 5（29.4）4（23.5）t或χ2值0.964 2.716 0.640 2.763 0.846 0.412 P值0.345 0.007 0.521 0.006 0.358 0.521

2.3 不良反应观察 治疗组有3例（16.7%）出现糖皮质激素不良反应，对照组有9例（52.9%）出现糖皮质激素不良反应，2组间比较差异有统计学意义（χ2=5.106，P=0.024）。

3 讨论

自身免疫性肝炎是以自身免疫反应为基础的肝脏炎性病变，免疫反应主要是体液免疫反应，抑制T细胞功能缺陷可导致B细胞功能失调，继而产生针对肝细胞的自身抗体IgG在肝细胞表面形成抗原抗体复合物[3]。应用免疫抑制剂泼尼松是目前公认的A IH标准治疗方案。研究发现[4]，免疫抑制剂治疗可在2年内使65%的A IH患者病情获得缓解，无肝硬化者其10年生存率超过90%。本研究也发现，对照组应用泼尼松治疗后，肝功能级免疫指标均较治疗前显著降低。但长期或无限期应用糖皮质激素会增加消化性溃疡、糖尿病、骨质疏松、感染的发生率，同时A IH大多为女性患者，糖皮质激素引发的向心性肥胖、满月脸、多毛等不良反应会因影响美观而使患者放弃治疗[5]。

熊去氧胆酸是一种无毒、亲水的胆酸，对人体的副作用轻微，目前被广泛应用于胆汁淤积性肝病。本研究结果显示，治疗组联合应用UDCA和泼尼松治疗A IH，治疗后患者的肝功能及免疫指标均较治疗前显著降低，且ALT、Tbil、IgG、IgM显著低于单独应用泼尼松治疗的对照组，ANA阴转率和SMA阴转率与对照组相当，表明UDCA联合糖皮质激素治疗A IH具有与单用糖皮质激素相当，甚至更好的疗效，而治疗组泼尼松用量仅为对照组的一半，糖皮质激素不良反应发生率显著低于对照组。谭友文等[6]研究也发现UDCA与激素合用可促进AIH患者ALT水平恢复正常，并可减少激素用量。M iyake等[7]报道8例Ⅰ型A IH患者应用UDCA治疗2年，可显著降低血清ALT、AST、血清IgG及γ球蛋白水平，8例患者中有5例ANA转阴，3例SMA转阴。

结合以往研究分析UDCA治疗AIH的可能机制主要为[8-9]：(1)降低血中毒性疏水胆汁酸水平，减轻胆汁酸对肝细胞的损害；(2)抗肝细胞凋亡及免疫调节作用；(3)通过免疫活性细胞免疫球蛋白和细胞因子的产生，产生直接免疫抑制作用；(4)抑制T细胞产生IL-1、IL-6，从而抑制B细胞增殖，减少Ig产量；(5)UDCA可通过激活蛋白激酶C而活化糖皮质激素受体；(6)抑制内皮型一氧化氮合酶的诱导，起到抗炎和细胞保护的作用。

综上所述，UDCA联合糖皮质激素治疗AIH不仅可以获得单用激素相当甚至更好的治疗效果，还可以减少糖皮质激素的用量，降低糖皮质激素不良反应的发生，值得临床推广。

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