核苷类似物治疗乙型肝炎患者发生慢加急性肝衰竭短期预后的生存状况研究

陈 勇，韩小勇

（重庆市万州区人民医院消化肝病科，重庆万州404100）

慢加急性肝衰竭（ACLF）主要致病因素是乙型肝炎病毒（HBV）感染。部分乙型肝炎患者因为HBV感染导致肝组织细胞大量坏死或变性导致HBV感染相关性肝衰竭，发病进展迅速，临床症状复杂，常继发引起多器官功能衰竭，病死率较高[1]。HBV感染肝衰竭发生的主要机理与免疫损伤、内毒素血症和组织细胞缺血、缺氧有关，而HBV在体内的复制和扩散是主要因素。核苷类似物直接干扰HBV核苷酸代谢，直接抑制病毒复制。目前，被推荐应用于治疗HBV感染相关性肝衰竭，但核苷类似物治疗乙型肝炎患者发生ACLF短期预后的生存状况鲜有报道。本研究分析本院收治的120例乙型肝炎患者发生ACLF后，比较核苷类似物治疗与常规内科治疗于治疗18周时患者生存率，探讨早期核苷类似物对HBV感染相关性肝衰竭预后的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集本院2010年1月1日至2012年12月31日期间收治的乙型肝炎患者，发生ACLF共120例，符合《肝衰竭诊疗指南》（2012年版）中的ACLF的诊断标准[2]。排除标准：合并人类免疫缺陷病毒（HIV）感染的病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、脂肪性肝炎、药物性肝炎、严重心肺肾等器官器质性病变和合并肿瘤疾病者。

1.2 方法

1.2.1 分组与治疗 所有入选患者分为常规治疗的对照组和核苷类似物治疗组，每组60例。常规治疗的对照组采用肝病内科常规治疗；核苷类似物治疗组在肝病内科常规治疗基础上增加核苷类似物（拉米夫定、恩替卡韦、替比夫定等）。所有患者均对治疗知情，并签署知情同意书。

1.2.2 观察指标 治疗前及治疗期间每周检测1次血清总胆红素（TBil）、血清清蛋白（ALB）、天冬氨酸转化酶（AST）、丙氨酸转化酶（ALT）、凝血酶原时间（PT）、血清肌酐（Cr）、乙型肝炎E抗原（HBeAg）和国际标准化比值（INR）。每2周观察腹腔积液、消化道出血、腹膜炎、肝性脑病、肝肾综合征等并发症，并检测血清HBV（HBV-DNA）定量，计算入院时MELD评分，肝肾综合征以血清肌酐（Cr）值代表。

1.3 统计学处理 采用SPSS20.0统计软件对数据进行分析。计数资料采用构成比表示，组间比较采用χ2检验；计量资料以±s表示，组间比较采用t检验，生存分析采用Kaplan-Meier法，生存预后影响因素分析采用Cox回归分析，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前基线情况的比较 两组患者治疗前年龄、性别等一般人口学资料，TBil、ALB、AST、Cr、HBV-DNA、MELD评分、HBeAg等检测指标，和腹腔积液、肝性脑病、肝肾综合征、腹膜炎、消化道出血等并发症方面比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），见表1、2。

表1 两组患者人口学及各检测指标基线情况的比较（±s）

表1 两组患者人口学及各检测指标基线情况的比较（±s）

组别 n年龄（岁）性别（男／女）TBil（μmol／L）ALB（g／L）AST（u／L）ALT（u／L）13.5 3.0±1.2 76.3±35.6治疗组 60 40.5±10.2 39／21 415.7±181.2 36.4±4.6 426.8±378.9 534.8±453.2 2.9±1.0 69.5±34.9 t／χ2 -0.164 0.150 0.303 1.324 -0.156 -0.133 0.496 1.057 P＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 PT-INR Cr对照组 60 40.2±9.8 41／19 425.6±176.3 37.5±4.5 416.3±356.4 524.3±4

表2 两组患者各检测指标及并发症基线情况的比较

2.2 生存情况分析 以确诊时间为起始时间，第18周为终点时间，起始事件为生存，终点事件为死亡。经过核苷类似物抗病毒治疗30d时，对照组和治疗组患者累积生存率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。30d后治疗组累积生存率逐渐高于常规治疗的对照组，18周时治疗组累积生存率为66.7%（40／60），明显高于对照组的46.7%（28／60），差异有统计学意义（χ2＝4.887，P＜0.05），见图1。

2.3 多因素Cox回归模型分析 以预后结果为因变量，以年龄、性别、治疗前TBil、ALB、AST、Cr、HBV-DNA、MELD评分、HBeAg等检测指标，和腹腔积液、肝性脑病、肝肾综合征、腹膜炎、消化道出血等并发症作为自变量，结合专业知识和文献资料，采用基于条件参数估计后退法分析，结果显示，对乙型肝炎患者发生ACLF短期预后的因素分别是肝性脑病、肝肾综合征、凝血酶原活动度、疾病分期、是否核苷类似物治疗，见表3。

图1 治疗18周后两组患者生存曲线比较

表3 乙型肝炎致急慢性肝衰竭患者Cox多因素分析

2.4 不同分期核苷类似物治疗对预后及生存的影响 将多因素分析筛选出的变量优先作为入选变量选入Cox回归模型，将不同分期核苷类似物治疗作为强制因素纳入回归模型。结果显示，与同期常规治疗的对照组比较，乙型肝炎患者发生ACLF早期、中期进行核苷类似物治疗对预后影响比较，差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。

表4 不同分期核苷类似物治疗对乙型肝炎患者发生ACLF预后的影响

3 讨论

ACLF是一种发病凶险、进展迅速、极易发生多器官功能衰竭、病死率较高的疾病，严重危害人类健康。中国主要以HBV感染因素为主，赵振刚等[3]回顾性分析289例ACLF证实HBV的复制和变异是导致ACLF最主要诱因。加强对乙型肝炎患者发生ACLF的研究，探索影响疾病发展预后因素，对于加强预防、延缓疾病发展和选择合理治疗方案，提高患者生存时间具有非常重要的意义。

本研究显示，通过对影响乙型肝炎患者发生ACLF的人口学、血清检测和并发症等16项指标进行多因素Cox回归分析后，进入回归模型有是否核苷类似物治疗、疾病分期、肝性脑病、肝肾综合征、凝血酶原活动度5个预后因素，并作为独立因素起预后预测作用。核苷酸类似物对疾病的保护作用可能表现为：可以短期内迅速抑制HBV复制，有效减轻细胞毒性T细胞对病毒感染的肝细胞的侵袭，显著减轻肝细胞坏死，减少肝硬化和肝癌的发生率，延长HBV相关肝衰竭的生存率有关[4-5]。这也为HBV相关肝衰竭利用核苷类似物抗病毒治疗提供了一定的理论依据。谭朝霞等[6]研究不同疾病分期对预后的影响，高洪波等[7]认为HBV-DNA阳性对早期乙型肝炎重症患者预后有预测作用，早期进行抗病毒治疗可以改善患者预后。徐启桓等[8-9]研究报道，HBV相关肝衰竭应用抗病毒治疗可以提高中期患者生存率，但对早、晚期患者作用不显著。本研究中，疾病分期作为独立的预后因素，早期、中期的核苷酸类似物治疗组患者生存率较高，可能因为晚期患者往往合并有其他严重并发症，病情凶险，核苷酸类似物治疗尚不能从根本上改善患者的病情。肝性脑病、凝血酶原活动度已经作为肝衰竭的独立危险因素被普遍接受，肝性脑病、肝肾综合征作为严重的并发症，常危及生命，临床治疗困难，核苷酸类似物治疗也需结合常规内科治疗，与彭建平等[10]的研究报道一致。

近年来研究报道，HBV-DNA载量直接反映体内HBV复制水平，被认为是预测重型肝炎预后的重要因素，HBV-DNA载量越高则患者生存预后越差。本研究在多因素分析时，HBV-DNA载量比较，差异无统计学意义（P＞0.05），与刘惠敏等[11]研究的结果一致。终末期肝病模型（MELD）在肝病中的预测作用，目前也扩大推广到肝衰竭方面，由于国内外肝衰竭发病病因存在差异，其应用尚存在争议。本研究中比较其差异无统计学意义（P＞0.05），刘惠敏等[11]单因素分析MELD评分比较差异有统计学意义（P＜0.05），需结合其他因素进行动态观察可以用于判断肝衰竭的预后。本研究进入方程中筛选的预后因素，具有独立预后预测作用，但部分未进入进入方程的变量，如代表肝肾综合征的指标血清肌酐对肝衰竭预后具有重要的作用，可能因为方程自变量作用的影响等因素影响。这方面的研究还需要进一步扩大样本量，和针对某变量因素进行深入研究。

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