腹腔镜手术联合促性腺激素释放激素激动剂治疗子宫内膜异位症疗效的比较研究*

张玲玲 应小燕

(南京医科大学第二附属医院妇产科，南京 210011)



·临床论著·

腹腔镜手术联合促性腺激素释放激素激动剂治疗子宫内膜异位症疗效的比较研究*

张玲玲 应小燕*

(南京医科大学第二附属医院妇产科，南京 210011)

目的 探讨腹腔镜手术联合促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)治疗子宫内膜异位症的临床疗效。 方法回顾性分析我院2008年1月～2012年1月行腹腔镜手术治疗的205例子宫内膜异位症患者资料，根据术后是否接受GnRH-a治疗及术后接受GnRH-a治疗的时间分成3组：A组单纯行腹腔镜手术(73例)，B组术后亮丙瑞林治疗3个月(68例)，C组术后亮丙瑞林治疗6个月(64例)。术后随访24个月，对比分析3组复发率及妊娠率。 结果 B、C组1年内复发率分别为4.4%(3/68)、3.1%(2/64)，均低于A组13.7%(10/73)，C组显著低于A组(χ2=4.771，P=0.029)，B组与A组差异无显著性(χ2=3.628,P=0.057)；B、C组累积复发率分别为13.2%(9/68)、10.9%(7/64)，显著低于A组27.4%(20/73)(χ2=4.322，P=0.038；χ2=5.839，P=0.016)。3组术后2年内自然妊娠率差异无显著性(χ2=0.812，P=0.666)，体外受精-胚胎移植(IVF-ET)妊娠者，B、C两组妊娠率[78.9%(15/19)、80.0%(16/20)]明显高于A组47.6%(10/21)(χ2=4.177，P=0.041；χ2=4.630，P=0.031)。 结论 腹腔镜联合GnRH-a治疗子宫内膜异位症疗效满意，可有效降低复发率，对腹腔镜术后行IVF-ET者于术后应用3～6个月GnRH-a可提高妊娠率。

子宫内膜异位症； 腹腔镜； 促性腺激素释放激素激动剂； 临床疗效； 妊娠率

子宫内膜异位症(内异症)近年来患病率呈上升趋势，其主要临床表现为各种类型的盆腔痛(痛经、非经期盆腔痛、性交痛)，月经失调及不孕。对于有生育要求的患者，腹腔镜下保守性手术已成为治疗内异症的首选方法，但是单纯手术治疗对盆腔粘连严重的患者，因术中微小病灶或非典型病灶难以清除，术后复发率高。促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)可使术后残存的内异症病灶萎缩，且停药后卵巢可以恢复排卵。为探讨腹腔镜手术联合GnRH-a治疗子宫内膜异位症的临床疗效，我们回顾性分析2008年1月～2012年1月我院205例经腹腔镜手术及病理证实为内异症的资料，其中73例单纯行腹腔镜手术，68例术后亮丙瑞林治疗3个月，64例术后亮丙瑞林治疗6个月，均随访2年，探讨术后复发及妊娠结果。

1 临床资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准：①首次行腹腔镜保守性手术；②术后病理证实为内异症。排除标准：①内异症合并子宫腺肌症；②近3个月使用过抗内异症相关激素类药物；③伴有高血压、糖尿病史及严重心、肝、肾等脏器基础疾病。术后均建议患者GnRH-a治疗3～6个月，术后是否接受药物治疗及接受药物治疗的时间由患者选择。3组年龄、临床表现、囊肿直径、分期等临床资料差异均无显著性(P>0.05)，具有可比性(表1)。

表1 3组一般资料比较Table 1 Comparison of demographic characteristics

A组：单纯行腹腔镜手术；B组：术后亮丙瑞林治疗3个月；C组:术后亮丙瑞林治疗6个月

Group A: laparoscopic surgery;Group B: leuprorelin for 3 months after laparoscopy;Group C: leuprorelin for 6 months after laparoscopy

1.2 方法

1.2.1 手术方法 均于气管插管全身麻醉下行腹腔镜内异症保守性手术，进腹后探查盆腔，依次检查子宫直肠窝、双侧输卵管、卵巢、腹膜表面等，肉眼见黑色或紫蓝色病灶即可确诊为内异症，根据美国生育学会1985年修订评分标准(r-AFS)[1]确定分期。首先钝、锐性分离盆腔粘连，卵巢囊肿较大可穿刺吸尽囊内容物，然后剪开卵巢皮质，将囊壁自卵巢皮质处剥离，置入取物袋取出送病理检查。对肉眼可见病灶可电凝或切除尽量减灭病灶。对有生育要求者术中常规行输卵管通液术，在宫腔内置入Foly导尿管，注入稀释的亚甲蓝，若双侧输卵管伞端未见蓝色液体流出且未见伞端堵塞，行宫腔镜下输卵管插管术，伞端堵塞者行输卵管造口术，术后均再次通液，显示输卵管通畅度。术毕大量生理盐水冲洗盆腹腔，创面注入透明质酸钠凝胶。

1.2.2 术后处理及随访 A组术后不用GnRH-a治疗。B、C两组术后第3天开始使用醋酸亮丙瑞林(博恩诺康)3.75 mg肌内注射，每4周1次，B组连续注射3个月，C组连续注射6个月。3组术后采用电话联系、门诊复查的方式定期随访，术后随访24个月。术后每3个月随访一次，内容包括症状、妇科检查、B超、血清CA125。有生育要求的患者，A组术后避孕2个月，B、C组停药1个月后即可尝试怀孕。自然受孕或行体外受精-胚胎移植(IVF-ET)由患者自主选择。

1.2.3 观察指标及标准 ①缓解：疼痛缓解(对患者术前及随访时进行疼痛语言评分法评分[2]，分为无痛、轻度疼痛、中度疼痛、重度疼痛、极重度疼痛5个等级，随访时疼痛程度比术前减轻2个或以上等级为缓解)，妇检及B超无阳性发现，须同时满足上述三项；②复发：指痛经复发，妇检发现触痛结节，B超发现盆腔肿块或CA125升高，有上述四项之一且除外其他疾病认定为复发；③自然妊娠率及IVF-ET妊娠率：指停经6～8周B超发现宫内妊娠，流产、宫外孕及不良妊娠结局等未考虑在内；④治疗后自然妊娠时间：A组从手术结束开始计，B、C组从用药结束开始计。

2 结果

2.1 3组缓解率和复发率的比较

3组均顺利完成治疗，B、C组无因副作用停药。B、C组缓解率明显高于A组(P<0.05)。术后随访24个月。A组1年内10例复发(13.7%)，B组1年内复发率(4.4%)较A组低，但差异无统计学意义，C组1年内复发率(3.1%)明显低于A组(P<0.05)。A组累积复发率为27.4%(20/73)，B组13.2%(9/68)，C组10.9%(7/64)，B、C两组的累积复发率明显低于A组(P<0.05)，见表2。

2.2 3组不同妊娠方式妊娠率的比较

3组中要求妊娠113例，选择自然妊娠53例，IVF-ET60例。自然妊娠者，B组自然妊娠率为56.3%(9/16)，C组自然妊娠率58.8%(10/17)，B、C两组自然妊娠率较A组45.0%(9/20)高，但无统计学意义。B、C两组间比较也无差异。选择IVF-ET者，B组妊娠率为78.9%(15/19),C组妊娠率为80.0%(16/20)，B、C两组妊娠率显著高于A组47.6%(10/21)，而B、C两组间差异无显著性，见表3。

表2 3组临床疗效比较Table 2 Comparison of clinical efficacy n(%)

A组：单纯行腹腔镜手术；B组：术后亮丙瑞林治疗3个月；C组:术后亮丙瑞林治疗6个月

Group A: laparoscopic surgery;Group B: leuprorelin for 3 months after laparoscopy ;Group C: leuprorelin for 6 months after laparoscopy

表3 3组妊娠情况比较Table 3 Comparison of pregnancy

A组：单纯行腹腔镜手术；B组：术后亮丙瑞林治疗3个月；C组:术后亮丙瑞林治疗6个月

Group A: laparoscopic surgery;Group B: leuprorelin for 3 months after laparoscopy;Group C: leuprorelin for 6 months after laparoscopy

3 讨论

子宫内膜异位症虽为良性疾病，但有恶性肿瘤的侵袭、浸润及转移能力，腹腔镜手术是治疗内异症的首选，以清除病灶、分离粘连、恢复盆腔的正常解剖结构促进生育为目的。内异症因具雌激素依赖性，术中微小病变及不典型病灶难以彻底清除致使术后易复发。GnRH-a于1982年首次用于治疗内异症即起到重要作用，GnRH-a与垂体GnRH-a受体亲和力强，致垂体受体耗尽使促性腺激素水平降低，抑制卵巢功能，达到“药物性切除卵巢”的效果，低雌激素状态使残存异位内膜萎缩坏死，内异症得到有效控制。Khan等[3]观察到在异位子宫内膜组织中表达GnRH受体，GnRH-a可直接与GnRH受体结合产生促进细胞凋亡、抑制血管生成及抑制细胞增殖的作用。

本研究结果显示，患者经单纯腹腔镜手术治疗后的缓解率达72.6%(53/73)，说明手术治疗内异症疗效肯定，联合应用GnRH-a可将缓解率进一步提高至86.8%(59/68)和89.1%(57/64)。本研究结果还显示，术后加用3～6个月GnRH-a治疗与单纯手术组比较复发率明显降低，说明术后加用GnRH-a治疗可降低内异症复发风险，这与Bourdel等[4]的研究结果相近。Jee等[5]的报道显示，术后GnRH-a治疗6个月者3年复发率(5%)明显低于治疗3个月(25%)和期待疗法(38%)。本研究中虽C组累积复发率(10.9%)低于B组(13.2%)，但无统计学差异(P>0.05)，可能与样本量小、随访时间短有关。B、C组累积复发率显著低于A组(27.4%)(P<0.05)，提示腹腔镜术后应用GnRH-a 3～6个月巩固治疗对防止复发有效，且术后用药6个月的1年内复发率最低，为患者争取1年内尽快怀孕增加机会。

内异症患者术后的生育能力一直是研究的重点。据Vercellini等[6]报道，内异症相关不孕患者单纯行腹腔镜手术，术后妊娠率较术前仅提高10%～25%，单纯手术治疗难以满足部分内异症患者的生育需求，因而迫切需要术后辅助治疗来改善患者妊娠能力。石丽萍等[7]报道，120例重度内异症患者术后加用GnRH-a治疗6个月后自然妊娠率为42.5%。本研究中C组自然妊娠率达58.8%(10/17)，该组中不仅有重度患者，而且还包含了轻中度患者，说明自然妊娠率可能与患者内异症期别有关，需要明确内异症患者术中分期来作进一步研究。选择自然妊娠者，B组(56.3%，9/16)、C组(58.8%，10/17)自然妊娠率较A组(45.0%，9/20)高，但差异无显著性(P>0.05)，提示术后加用GnRH-a可能会增加自然妊娠机会。A组选择自然妊娠者妊娠率为45.0%(9/20)，行IVF-ET者妊娠率为47.6%(10/21)，差异无显著性(χ2=0.028,P=0.867)，提示手术治疗不影响术后患者以IVF-ET获得妊娠。本研究还显示，选择GnRH-a治疗后行IVF-ET者，B、C组妊娠率显著高于A组，此结果与Sallam等[8]的系统评价结果一致：子宫内膜异位症患者在接受辅助生育治疗之前使用3～6个月GnRH-a能明显增加临床妊娠率。这可能与以下因素有关：①GnRH-a调节腹腔液中细胞因子的表达，可改善腹腔微环境，利于受精卵着床；②GnRH-a使子宫内膜整合素的表达增加，提高在位子宫内膜的容受性；③IVF前应用GnRH-a可防止早发LH峰，同步化卵泡发育，提高卵子质量及妊娠率[9]。

2013年罗李莉等[10]进行的一项Meta分析显示，GnRH-a能提高内异症患者随访1年内的妊娠率，但不能提高2～3年内的妊娠率，提示术后1年内是内异症合并不孕患者最佳的妊娠时机。本研究中选择自然妊娠者A组术后平均受孕时间为(7.33±3.84)月，B、C组停药后受孕时间分别为(8.33±2.83)月、(10.60±2.32)月，提示术后用药3个月不耽误患者术后的自然妊娠时间，术后用药6个月的患者比单纯行腹腔镜手术者术后的受孕时间有所推迟。A组中7/9例自然妊娠发生在术后1年内，而B、C组为8/9、7/10。选择IVF-ET者，B、C组妊娠率78.9%(15/19)、80.0%(16/20)，显著高于A组的47.6%(10/21)，提示对于行IVF-ET者，术后使用3～6个月GnRH-a对增加妊娠率有效，因而对于选择自然妊娠者若1年内仍未妊娠，则可考虑行IVF-ET。腹腔镜术后可应用GnRH-a 3～6个月以提高妊娠率。

1 Revised American Fertility Society classification of endometriosis:1985.Fertil Steril,1985,43(3):351-352.

2 高万露，汪小海.患者疼痛评分法的术前选择及术后疼痛评估的效果分析.实用医学杂志,2013，29(23):3892-3894.

3 Khan KN,Kitajima M,Hiraki K,et al.Cell proliferation effect of GnRH agonist on pathological lesions of women with endometriosis,adenomyosis and uterine myoma.Hum Reprod,2010,25(11):2878-2890.

4 Bourdel N,Roman H,Mage G,et al.Surgery for the management of ovarian endometriomas: from the physiopathology to the pre-, peri- and postoperative treatment.Gynecol Obstet Fertil,2011,39(12):709-721.

5 Jee BC,Lee JY,Suh CS,et al.Impact of GnRH agonist treatment on recurrence of ovarian endometriomas after conservative laparoscopic surgery.Fertil Steril,2009,91(1):40-45.

6 Vercellini P,Somigliana E,Vigano P,et al.Surgery for endometriosis-associated infertility:a pragmatic approach.Hum Reprod,2009,24(2):254-269.

7 石丽萍，许学岚，王春平，等.腹腔镜手术联合GnRH激动剂治疗重度子宫内膜异位症120例临床分析.中国微创外科杂志,2010，10(7):629-631.

8 Sallam HN,Garcia-Velasco JA,Dias S,et al.Long-term pituitary down-regulation before in vitro fertilization (IVF) for women with endometriosis.Cochrane Database Syst Rev,2006(1):D4635.

9 郜虹媛，匡延平.IVF-ET中促性腺激素释放激素激动剂的超促排卵应用与剂量研究.生殖与避孕,2012,32(6):403-407.

10 罗李莉，徐 红.保守性手术后联合GnRH-a治疗子宫内膜异位症相关不孕有效性的系统评价.现代妇产科进展,2013,22(3):206-210.

(修回日期：2014-12-26)

(责任编辑：王惠群)

Efficacy of Laparoscopic Surgery Combined with GnRH-a in the Treatment of Endometriosis

ZhangLingling,YingXiaoyan.

DepartmentofObstetricsandGynecology,SecondAffiliatedHospitalofNanjingMedicalUniversity,Nanjing210011,China

YingXiaoyan,E-mail:xiaoyanying@yahoo.com

Objective To evaluate the clinical efficacy of laparoscopic surgery combined with GnRH agonist in the treatment of endometriosis. Methods From January 2008 to January 2012, 205 patients with endometriosis underwent conservative laparoscopy surgery in our hospital. According to whether the patients accepted the therapy of GnRH-a and the time of the treatment after surgery, patients were divided into three groups: group A was treated with conservative laparoscopic surgical (73 cases), group B was given GnRH-a for 3 months after surgery (68 cases), and group C received GnRH-a for 6 months after surgery (64 cases). These patients were followed up for 24 months after surgery. The recurrence rate and pregnancy rate were compared among the three groups. Results The postoperative recurrence rates within one year were 4.4% (3/68) in the group B and 3.1% (2/64) in the group C, which were all lower than that of the group A (13.7%, 10/73). There was no difference between the group A and B (χ2=3.628,P=0.057), while the rate of group C was significantly lower than that of the group A (χ2=4.771,P=0.029). The cumulative recurrence rates in the group B and C were respectively 13.2% (9/68) and 10.9% (7/64), which were significantly lower than that of the group A [27.4% (20/73);χ2=4.322,P=0.038;χ2=5.839,P=0.016]. There were no differences about the natural pregnancy rate within 2 years postoperatively among the three groups (χ2=0.812,P=0.666), but for those who underwent IVF-ET after laparoscopy, the pregnancy rates in group B and C were respectively 78.9% (15/19) and 80.0% (16/20), which were significantly higher than that of the group A [47.6% (10/21);χ2=4.177,P=0.041;χ2=4.630,P=0.031]. ConclusionsLaparoscopic surgery combined with GnRH-a is highly effective in the treatment of endometriosis, which can effectively reduce the recurrence rate. Application of GnRH-a for 3-6 months after laparoscopic surgery can improve the pregnancy rate in those who accept the treatment of IVF-ET.

Endometriosis; Laparoscopy; GnRH agonist; Clinical efficacy; Pregnancy rate

2012年度南京医科大学第二附属医院院级创新团队基金

R711. 71

A

1009-6604(2015)04-0305-04

10.3969/j.issn.1009-6604.2015.04.005

2014-09-25)

*通讯作者，E-mail:xiaoyanying@yahoo.com