临床诊断散发型克雅病3 例并文献复习

宫淑杰，姚庆阳，王惠民，李植灿

克雅病(Creutzfeldt-Jakob disease，CJD)又称皮质-纹状体-脊髓变性、亚急性海绵状脑病。是由异常朊蛋白(prion protein，PrP)在脑内沉积引起的以进行性痴呆为主要症状的致死性疾病。其临床特点包括:起病隐匿，表现为进行性智能减退，伴有小脑、锥体系和锥体外系受损的症状和体征，病变累及到大脑皮质、丘脑、小脑、脑干和脊髓。本病预后差，无特效治疗方法，最终发展到死亡。该病是一种少见的可传播性疾病，早期诊断对于预防其传播，尤其防止器官移植医源性传播有重大意义。目前明确诊断仍需脑活检或死后尸检以及免疫组织病理学检查，但由于技术水平的限制以及检查技术难以普及。现对我院自2010 年以来收治的3 例散发型克雅氏病临床诊断病例进行报道，并复习既往文献探讨CJD 患者的临床特点。

1 临床资料

病例1，女，60 岁，家庭主妇。以“反应迟钝18 d”为主诉于2010 年11 月23 日入院。患者于2010 年11 月初无明显诱因出现反应迟钝，行走不稳，曾于当地医院诊治，诊断为脑动脉硬化，治疗后症状无缓解，转诊我院，行脑CT 示未见明显异常，门诊以“反应迟钝原因待查”收住入院。病程中无畏冷、发热，无恶心、呕吐等。既往体健，家族中无类似病史。否认手术及输血史。入院查体:体温36.4 ℃，血压126/64 mmHg，神志清楚，一般内科检查未见明显异常。神经系统:表情淡漠，双眼表现惊恐，瞬目减少，双侧瞳孔等大等圆，直径3 mm，对光反射存在。双侧鼻唇沟对称，伸舌居中。躯干、四肢深浅感觉不合作。四肢肌张力正常，肌力5 级。双侧指鼻试验不合作，双侧腱反射正常，双侧巴氏征阴性。颈项无抵抗，双侧克氏征阴性。反应迟钝，记忆力、定向力、计算力减退:100-7=93、93-7=?。血常规及生化检查未见异常，血清艾滋病抗体、梅毒螺旋体特异抗体阴性，血清铜蓝蛋白为0.3 g/L。入院次日行腰穿脑脊液检查:压力95 mmH2O，细胞数0.004×109/ml，糖3.0 mmol/L，蛋 白458 mg/L。抗酸染色及墨汁染色阴性，普通脑电图提示广泛中重度异常脑电图。入院后初步诊断为病毒性脑炎，经阿昔洛韦抗病毒治疗3 w 后症状未见改善。病程中患者出现缄默:无主动性言语，呆滞，四肢强硬，惊恐表情，并出现肌阵挛。2010 年11 月29 日行磁共振平扫检查回报:右侧尾状核、苍白球及放射冠区见片状等、稍长T1等T2信号影，T2Flair 序列呈稍高信号，DWI 序列呈明显高信号，左侧尾状核及放射冠区呈等、稍长T1等T2信号，T2Flair 及DWI 序列呈稍高信号，增强扫描未见强化，脑室系统稍扩大，脑沟、脑裂及脑池增宽，中线居中，增强扫描未见异常信号(见图1)。2011 年1 月6 日动态脑电图报告:脑电活动显示广泛同步的周期性慢波及尖慢复合波，以2～3 s 的间隔周期性出现，以额、枕区为显著。周期性波为间歇性出现，持续十几秒，间歇期为低中波幅θ 波及低波幅快波。考虑CJD 可能性大。于2010 年12 月22 日复查脑脊液:脑脊液压力170 mmH2O，细胞数细胞数0.004×109/ml，糖2.2 mmol/L，氯化物115 mmol/L，蛋白580 mg/L，抗酸染色及印度墨汁染色阴性。脑脊液14-3-3 蛋白检测阳性(western blot 法)(由中国疾病预防控制中心病毒病预防控制所朊病毒病检测中心报告);血清PRNP 基因序列分析结果:(1)与标准序列对比出现序列无突变;(2)129 位氨基酸多态性为M/M 型。故临床诊断为散发型CJD 病。明确诊断后因无特异性治疗，患者家属要求自动出院，随访半年后死亡。

图1 右侧尾状核、苍白球及放射冠区DWI 序列呈明显高信号，左侧尾状核及放射冠区呈等、稍长T1等T2信号，右侧额颞顶叶可见花边征

病例2，女，70 岁，家庭主妇。以“精神行为异常3 m，反应迟钝10 d”为主诉于2012 年5 月3 日入院。入院前3 m，患者出现精神行为异常:表现为多疑，联想丰富，易把不相关的事情联系在一起，如隔壁邻居有人去世，就与家中日前出现的一只猫联系起来;担心家人出事情，总感觉不幸的事情即将发生。初始家人认为患者烦恼所致，未重视。1 m 前，开始出现行走不稳，走路摇晃，头晕，20 d 前曾出现视物不清，求诊眼科，诊断早期白内障，治疗后自觉有改善。入院10 d前，出现言语错乱，易惊恐，有人从旁边经过时即感到紧。入院2 d 前，随便发钱给小孩。既往素健，否认家族中有类似病史，否认外伤手术及输血史。体检:体温36.3 ℃，血压124/86 mmHg，一般内科检查未发现明显异常。神经系统检查:双侧眼球等大等圆，瞬目动作减少，对光反射灵敏。双侧鼻唇沟对称，伸舌居中。四肢肌力接近5 级，右侧Oppenheim征及Gordon 征阳性。反应迟钝，简单的对话都需很久方能回答，计算力，定向力及记忆力下降，指鼻、跟-膝-胫试验不稳准。入院后血常规及生化检查未见明显异常;血清艾滋病抗体、梅毒螺旋体特异抗体阴性。血清铜蓝蛋白0.32 g/L。2012 年5 月5 日磁共振平扫+增强扫描检查:双侧尾状核于DWI 序列呈高信号，右侧额叶、颞叶、枕叶及双侧顶叶部分皮质于T2Flair 序列呈等、稍高信号，于DWI 序列呈高信号，增强扫描未见强化;双侧脑室周围脑白质见多发斑点状、斑片状稍长T1长T2信号影，T2Flair 序列呈高信号，DWI 序列呈等信号，边缘不清，增强扫描未见强化。脑室系统稍扩大。增强扫描未见异常信号(见图2)。动态脑电图:脑电活动显示广泛同步的周期性慢波及尖慢复合波，以2～3 s 的间隔周期性出现，以额、枕区为显著。周期性波为间歇性出现，持续十几秒，间歇期为低中波幅θ 波及低波幅快波。入院后于2012 年5 月7 日行脑脊液检查:脑脊压力80 mmH2O，细胞数0.004×109/ml，糖3.34 mmol/L，氯化物120.2 mmol/L，蛋白273 mg/L，抗酸染色及印度墨汁染色阴性。脑脊液14-3-3 蛋白检测阳性(western blot 法)(由中国疾病预防控制中心病毒病预防控制所朊病毒病检测中心报告);血清PRNP 基因序列分析结果:(1)与标准序列对比出现序列无突变;(2)129位氨基酸多态性为M/M 型。故临床诊断为散发型CJD 病。明确诊断后患者自动出院，随访约1 y，目前患者处于植物状态。

图2 双侧尾状核、苍白球及放射冠区DWI 序列呈明显高信号，右侧额颞顶叶可见花边征

病例3，男，60 岁。以“肢体抖动、行走不稳1 m 余”为主诉于2013 年10 月11 日入院。缘于入院前1 m 无明显诱因出现右上肢不自主抖动，持物不稳，无法准确取物，并逐渐出现行走不稳、言语含糊、表现为言语多爆破音，短期记忆减退、反应迟钝，症状呈进行性加重，记忆力减退明显，出现视物不清，收住院。半年前因“右肾结石”于外院行“右肾体外碎石术”。入院查体:体温36.2 ℃，血压106/60 mmHg，一般内科检查未发现明显异常。神经系统:神志清楚，反应迟钝，远期记忆力正常，近期记忆力明显减退、定向力正常、计算力差，双侧瞳孔等大等圆，直径3 mm，对光反射存在，双眼向右水平眼震。四肢肌张力增高，肌力5 级。双侧指鼻试验不准，跟膝胫试验不合作。双侧Oppenheim 征阳性。入院后血常规及生化检查未见明显异常;血清艾滋病抗体、梅毒螺旋体特异抗体阴性。血清铜蓝蛋白为0.32 g/L。2013 年10 月14 日磁共振平扫+增强扫描报告:双侧颞、枕顶部局部皮质稍增厚，T1WI 均呈低信号，T2WI 呈等信号，T2FLAIR 呈等、高信号，DWI 呈高信号，增强扫描未见强化;双侧脑室周围脑白质见多发斑点状、斑片状异常信号影，T1WI 呈等信号，T2WI及FLAIR 呈高信号，DWI 呈等信号，增强扫描未见强化双侧颞、枕顶部局部皮质信号异常，炎症可能，建议复查;双侧脑室周围脑白质脱髓鞘改变(见图3)。动态脑电图报告:脑电监测过程中，脑电活动显示背景为广泛性中等波幅的周期性三相波，以数十秒至数十余秒的间隔周期性出现，持续数秒至10 余秒不等，以左侧导联为著，左右可见间断性不对称、不同步。三相波呈间歇性出现，间歇期为8～9 Hz 低中波幅的a 波及少许低波幅B 波。睡眠期可见间歇期较清醒时延长，为数秒至数分钟不等。入院后于2013 年10 月21 日行脑脊液检查:脑脊压力80 mmH2O，细胞数0.004×109/ml，糖3.34 mmol/L，氯化物120.2 mmol/L，蛋白273 mg/L，抗酸染色及印度墨汁染色阴性。脑脊液14-3-3 蛋白检测阳性(western blot 法)(由中国疾病预防控制中心病毒病预防控制所朊病毒病检测中心报告);血清PRNP 基因序列分析结果:(1)与标准序列对比出现序列无突变;(2)129 位氨基酸多态性为M/M 型。(3)219 位氨基酸多态性为E/E 型。故临床诊断为散发型CJD 病。明确诊断后患者自动出院，随访约1 m后患者死亡。

图3 双侧颞、枕顶部局部皮质稍增厚，T1WI 均呈低信号，T2WI呈等信号，T2FLAIR 呈等、高信号，DWI 呈高信号，增强扫描未见强化;双侧脑室周围脑白质见多发斑点状、斑片状异常信号影，T1WI 呈等信号，T2WI 及FLAIR 呈高信号，DWI 呈等信号，增强扫描未见强化

2 讨论

克雅病(Creutzfeldt-Jakob disease，CJD)又称皮质-纹状体-脊髓变性、亚急性海绵状脑病。该病于1920 年由Creutzfeldt 首次报道，1921 年由Jakob 相继报道有关病例，是最常见的人类朊蛋白病，发病率约为1/100 万。目前认为该病是具有传染性和不可治愈性、致死性的疾病，是快速进展性痴呆的常见原因之一，国内外的报道日渐增多。致病因子异常朊蛋白有很强的传播性，普通消毒措施难以破坏其结构，因而早期诊断CJD 对于预防其传播有重大意义。但因CJD 在人群中的发病率仅为百万分之一，病初无特异表现，故临床上常被误诊，病例1 入院时误诊为病毒性脑炎，出现较为典型的无动性缄默伴肌阵挛后方得到进一步诊断。病例2 入院时家属及初诊医师均认为功能性疾病，神经官能症可能，但因表现惊恐，言语减少而进一步检查脑脊液14-3-3 蛋白、动态脑电图及脑MRI 而得到诊断。以上3 例病例的共同特点:年龄较大，起病相对隐匿，病初即表现为言语减少，主动性差，尤其表现较为突出的是面部有明显的惊恐表现，双眼瞪大，瞬目动作少，肢体动作少。病情进展迅速，入院20 d 左右即出现缄默，阵挛幅度较小。实验室检查均无明显异常发现，腰穿脑脊液细胞数及生化检查均未见明显异常。脑脊液14-3-3 蛋白阳性。3 例病例磁共振影像的共同特点:DWI 上双侧的纹状体异常高信号;广泛的大脑皮质彩带样高信号，表现为典型的花边征。T1WI 正常，无明显增强效应。常规脑电图周期性同步放电阳性率低，3 例患者动态脑电图均提示较为明显的周期性同步放电，频率为2～5 Hz。分别在发病40、60 d 及100 d 左右出现。

2.1 CJD 分型 根据病因不同可分为散发性、遗传性、变异性及医源性4 种类型［1］。根据发病机制可分为散发性、遗传性、获得性3 种类型［2］。散发型CJD 为最常见的类型，约占CJD 的85%，病因不明。遗传和家族性占15%，感染或医源性，包括变异型克雅氏病(vCJD)，占不到1%［3］。而散发型CJD 中MM/MV 型最常见，约占40%。迄今为止，我国报道的CJD 绝大多数为散发性［4，5］。

2.2 临床表现 CJD 起病多为慢性或亚急性，缓慢进行性发展，但林世和等发现我国CJD 发病以急性或亚急性居多［6］，70 岁以上尤为明显，病例2 表现与其所述相符合。教科书依其临床表现大体可分为早期、中期、晚期。早期表现以精神与智力障碍为主;中期以进行性痴呆、肌阵挛、精神异常、锥体束征和锥体外系表现为最常见，肌阵挛被认为此期特征性临床表现。晚期出现二便失禁、无动性缄默、昏迷或去皮质强直状态［1］。但临床早期表现并无特异性，故患者常在中期得到明确诊断。笔者发现上述2 例患者皆有惊恐表现，可能是早期中较有特征性症状。临床上真正促使患者就诊原因多为快速进展性痴呆，也是其最核心的症状。此点对我国CJD 诊断尤为重要。

2.3 辅助检查 血液常规及生化检查、脑CT 检查、脑脊液常规检查均正常，仅能提供鉴别诊断意义。

CSF 14-3-3 蛋白检查虽然有较高的敏感性和特异性［7，8］，但受到检查时间和检查方法的限制，而且基层医院很少开展此项检查，本文的3 例患者均在中国疾控中心进行检测。在蛛网膜下腔出血、急性脑梗死、中枢神经系统感染性疾病、额颞叶痴呆及Alzheimer 病等患者中会出现假阳性，在一些sCJD、14-3-3 蛋白检出率与sCJD 分型有一定关系。在sCJD 中，VV2、MM1、MV1 的阳性率较高，在MM2、MV2 等非典型亚型及变异性CJD、大多数遗传性CJD 患者中又会出现假阴性［9］。

EEG 检查有一定的诊断意义，但文献［5］报道60%～80%的患者在病程中晚期EEG 方出现特征性改变，故EEG尚不能作为有效的早期诊断工具。动态脑电图可提高阳性率。周期三相波可为阵发性或持续性，若为发作性，患者在间歇期仅表现为广泛慢波活动，另外该波睡眠时可部分抑制，倾向于在夜间消失，对地西泮或咪达唑仑敏感，故需反复多次动态监测脑电图方可提高阳性率［10］。

脑MRI 检查:磁共振检查在CJD 的诊断地位逐渐提高，尤其DWI 及Flair 序列对CJD 的诊断有较高的敏感性和特异性，研究发现［11，12］，DWI 上高信号出现常早于脑电图的特异性同步放电以及14-3-3 蛋白阳性。因此，认为是早期诊断CJD 最为敏感的检查［1］。有学者提出MRI 的CJD 诊断标准:肯定性的诊断依据:(1)DWI 和Flair 或仅有DWI 有以下表现:单侧或双侧纹状体异常高信号，并有超过1 个 脑皮质的右侧尾状核、苍白球及放射冠区见片状等、稍长T1等T2信号影，T2Flair 序列呈稍高信号，DWI 序列呈明显高信号，左侧尾状核及放射冠区呈等、稍长T1等T2信号，而不伴有T1WI 的低信号。(2)广泛的大脑皮质彩带样高信号(至少3个脑皮质)，而相应的皮质下白质正常而不伴有T1WI 的低信号。可能CJD 的诊断标准:(1)上述影像改变仅出现在FLAIR 而DWI 正常。(2)DWI 和Flair 均异常，但病变范围较小(如仅有1 个或2 个脑皮质累及、单侧纹状体局部受累。(3)单侧或双侧丘脑的后内侧异常而无皮质异常。DWI 和Flair 成像敏感性91%，特异性95%，准确率94%［3］。线粒体脑病、Wilson 病、Wernicke 脑病、低血糖症和缺氧性脑病等患者DWI 检查也可以出现与CJD 类似的大脑皮质或纹状体的高信号改变，但依据临床表现和实验室检查容易同CJD 相区别。2011 年Vitali 等研究发现散发性CJD 的具有鉴别意义的MRI 特征:散发性CJD 磁共振DWI 高信号较Flair 序列更为明显，而非朊蛋白所致的其它快速进行性痴呆的疾病正相反;具有皮质下白质DWI 高信号的散发性CJD 患者，其磁共振ADC 表现为低信号;仅仅累及脑叶边缘的较常见于其它快速进行性痴呆的疾病，而散发性CJD 尚常合并灰质受累［13］。病例1 及病例2 磁共振表现符合上述诊断标准。由此可见，DWI 对CJD 诊断尤其是早期诊断的敏感度高，其诊断价值明显优于常规MRI，可以作为CJD 早期诊断的重要方法。

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