Bickerstaff 脑干脑炎和Miller Fisher 综合征免疫调节治疗疗效的对比研究

王志丽，谭利明，赵 鑫，肖艳桥，仇东旭，杨 利

20 世纪50 年代，Bickerstaff 和Miller Fisher 分别描述了一系列表现为急性眼外肌麻痹、共济失调的病例，并分别进行了命名:表现有急性眼外肌麻痹、共济失调和腱反射减弱或消失的三联征命名为“Miller Fisher 综合征(Miller Fisher syndrome，MFS)”，而将表现有急性对称性眼外肌麻痹、共济失调伴有意识障碍和(或)锥体束征的一类疾病则命名“Bickerstaff 脑干脑炎(Bickerstaff brainstem encephalitis，BBE)”［1，2］。且双方认为两者均与感染后自身免疫病因有关，发病机制与吉兰-巴雷综合征(Guillain-Barre syndrome，GBS)类似。随着特异性相同的抗GQ1b IgG 抗体在MFS 和BBE 患者血清中均普遍被发现，印证两者存在共同的自身免疫性发病机制。且近年有关的大样本病例研究表明MFS 和BBE 具有相似的临床表现、共同的自身免疫性抗体、脑脊液均有蛋白-细胞分离现象，认为两者密切相关并形成同一连续性自身免疫性疾病谱［3～7］。由于MFS 和BBE 均为临床少见疾病，现今国内外均无随机或非随机前瞻性对照试验了解各免疫调节治疗方案治疗BBE 和MFS 的确切疗效。目前临床上大多数MFS 和BBE 患者使用了免疫调节治疗措施:免疫球蛋白静脉注射(Travenous Immunoglobulin，IVIg)、血浆置换(Plasmaexchange，PE)和糖皮质激素等，各种免疫治疗措施对疾病症状的改善及病程预后影响如何?BBE 和MFS 相比，两者对免疫调节治疗的反应有无差异?均尚不明确且有待研究。因此，现将湘雅二医院和湘雅医院2003～2013年收治的32 例BBE 和67 例MFS 患者的临床资料进行回顾性对比分析，以明确免疫调节治疗对BEE和MFS 的治疗疗效，同时比较两综合征对免疫调节治疗反应的差异。

1 材料和方法

1.1 研究对象 回顾性研究湘雅二医院和湘雅医院2003～2013 年诊断为脑干脑炎和MFS 患者的病历资料，并根据下述标准选择BBE 和MFS 病例。BBE 入选标准:病程4 w 内出现进行性、相对对称性的眼外肌麻痹和共济失调，意识障碍或锥体束征阳性(反射亢进或病理征阳性)。MFS 入选标准:基于GBS 的诊断标准之上，病程4 w 内出现进行性、相对对称性眼外肌麻痹和共济失调，腱反射减弱或消失。两者均排除脑干部位血管病变及肿瘤、多发性硬化、Wernicke 脑病、神经白塞氏病、肉毒素中毒、重症肌无力、垂体卒中、血管炎、淋巴瘤、急性播散性脑脊髓炎和克雅氏病等［4，8～10］。最后入选符合BBE 诊断标准的患者32 例，符合MFS 诊断标准的患者67 例。

1.2 研究方法及预后评价 统计BBE 和MFS患者的年龄、性别等一般资料，主要临床表现及辅助检查结果、各治疗方案开始时间及剂量疗程、各症状改善及治愈时间、各症状完全缓解与否和死亡人数等，对两综合征中各免疫调节治疗的疗效及差异进行分析。同时本研究根据(1)患者眼外肌麻痹、共济失调及意识障碍开始改善及完全治愈的时间(2)患者随访至少＞6 m 后是否明显改善、完全恢复或复发(3)死亡人数及遗留症状患者的人数来评估患者的预后。因腱反射异常不影响患者日常生活且难以通过回顾性研究评价，故不列入本研究评估之列。

1.3 统计学方法 应用SPSS 17.0 软件进行统计学分析。计量资料进行Mann-Whitney U 检验，计数资料采用χ2检验(Fisher 确切概率法)，多组独立样本使用Kruskal-Wallis 秩和检验，有显著差异者进行Nemenyi 检验多重比较。症状改善及治愈时间用Kaplan-Meier 生存曲线分析法，并分别用log-rank检验评估。P 值为双侧检验，P＜0.05认为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床预后及随访情况 BBE 患者与MFS患者在平均住院时间、随访时间、眼外肌麻痹和共济失调症状开始改善及治愈的中位时间上均无明显差异(P＞0.05)。BBE 和MFS 患者各症状在病程16～20 d 开始改善。所有患者出院后均予以随访，平均随访时间＞1 y。至随访终点，两组患者均未见复发病例。66 例MFS(98%)症状完全消失，1 例(2%)遗留有轻度的眼外肌麻痹和共济失调症状。21 例BBE(66%)症状完全消失，2 例(6%)遗留有症状(1 例遗留共济失调症状，1 例遗留意识障碍)，9 例患者死亡(其中5 例死于呼吸衰竭，4 例死于痰堵窒息、肺炎等并发症)(见表1)。

表1 BBE 与MFS 的临床预后

2.2 各免疫调节治疗的疗效的比较 BBE 和MFS 患者按不同治疗方法划分为以下各亚组:IVIg组、PE 组、激素组、IVIg+激素组、无免疫调节治疗组(对照组)。在各个亚组间基本临床特征的比较上，BBE 患者中IVIg 组、激素组、IVIg+激素组及对照组在性别、前驱感染和肢体乏力的构成上差异无统计学意义(P＞0.05);4 组在年龄、症状达高峰时间及开始治疗的时间上总体无显著性意义(P＞0.05)，因此BBE 患者各治疗组间数据具有可比性。MFS 患者的IVIg 组、PE 组、激素组、IVIg 联+激素组及对照组5 个治疗组在性别、前驱感染和肢体乏力的构成上无明显差异(P＞0.05);5 组在年龄、症状达高峰时间及开始治疗的时间上总体无显著性差异(P＞0.05)，因此MFS 患者各治疗组间数据均具有可比性(见表2、表3)。

将BBE 和MFS 两组中每例患者的眼外肌麻痹和共济失调症状及BBE 患者的意识障碍症状从发病至开始改善的时间用Kaplan-Meier 生存曲线分析，并通过Log-rank 检验对各组生存曲线进行差别检验，结果显示:(1)BBE 患者中IVIg 联合激素治疗组与对照组对比，联合治疗可加快BBE 患者意识障碍的恢复(P=0.031)，但对眼外肌麻痹及共济失调症状无明显加快作用(P＞0.05)。IVIg、激素单独治疗组与对照组对比，对BBE 患者意识障碍、眼外肌麻痹及共济失调症状均无明显改善作用(P＞0.05);另外，IVIg 治疗组分别与激素组、联合治疗组对比，在BBE 患者意识障碍、眼外肌麻痹及共济失调症状开始改善的时间上差异无统计学意义(P＞0.05)(见图1～图3)。(2)MFS 患者中IVIg、PE、激素及IVIg 联合激素治疗组分别与对照组对比，对MFS 患者眼外肌麻痹和共济失调症状的改善均无明显加快作用(P＞0.05)。另外，IVIg 治疗组分别与PE 组、激素组、联合治疗组对比，在MFS 患者眼外肌麻痹症状开始改善的时间上无明显差异(P＞0.05)(见图4、图5)。

表2 BBE 患者按治疗分组后各亚组临床特征的比较

表3 MFS 患者按治疗分组后各亚组临床特征的比较

图1 BBE 患者意识障碍从发病至开始改善时间的Kaplan-Meier分析和Log-rank 检验，α1=0.554。截尾值表示患者死亡截止未观察到症状改善的时间

图2 BBE 患者眼外肌麻痹从发病至开始改善时间的Kaplan-Meier 分析和Log-rank 检验，α2=0.340

图3 BBE 患者共济失调从发病至开始改善时间的Kaplan-Meier分析和Log-rank 检验，α3=0.384

图4 MFS 患者眼外肌麻痹从发病至开始改善时间的Kaplan-Meier 分析和Log-rank 检验，α4=0.706

图5 MFS 患者共济失调从发病至开始改善时间的Kaplan-Meier分析和Log-rank 检验，α5=0.393

3 讨论

现今国际上多项随机双盲临床对照试验结果显示IVIg 和PE 两种治疗措施治疗GBS 疗效显著，IVIg 或PE 已被用于各种类型的GBS 治疗，但其变异型--MFS 因发病率低，且疾病本身有自愈性倾向，IVIg 和PE 的确切疗效尚缺少大样本随机双盲对照实验证据。既往有针对MFS 治疗疗效的回顾性研究，将IVIg 及PE 治疗组与对照组进行比较，结果显示两治疗措施对患者的病程预后均无明显影响作用［11，12］。国际上评价糖皮质激素治疗GBS 的疗效主要基于典型GBS 的病例研究，单独应用糖皮质激素治疗GBS 无明确疗效，但糖皮质激素对于GBS 的不同亚型比如其变异型MFS 的疗效如何?暂无相关研究。同时基于BBE 的发病机制与GBS、MFS 类似，均为感染后自身免疫性疾病，临床上常使用IVIg、PE 及糖皮质激素进行治疗。目前国外暂仅有病例报道称IVIg、PE、糖皮质激素及IVIg 联合大剂量糖皮质激素对BBE 有效，但均未与无免疫调节治疗组(对照组)进行比较及大样本的研究，无法评估各治疗措施的确切疗效。本研究首次针对各免疫调节治疗措施在BBE 和MFS 患者中的疗效进行回顾性研究及对比分析。

目前研究认为MFS 和BBE 均为抗体介导自身免疫性疾病，从理论上讲IVIg 可通过中和血清中致病性自身免疫性抗体，抑制自身抗体介导的补体激活，将有利于减轻神经损伤和加快病程恢复;PE 则可通过清除血清中非特异性自身免疫性抗体和补体，从而减少神经损伤，两种免疫调节治疗方案均有利于加快患者临床症状的恢复［13］。但本研究结果显示IVIg、激素对BBE 患者意识障碍、眼外肌麻痹、共济失调症状的改善和缓解无明显加快作用，IVIg、PE、激素、IVIg 联合激素的免疫调节治疗措施似乎对MFS 患者的症状改善及病程预后均无明显促进作用，且绝大多数BBE 和MFS 患者无论使用免疫调节治疗与否，眼外肌麻痹和共济失调症状在发病的1 y后完全消失，与国外相关研究结果一致，这些均提示免疫调节治疗似乎并不影响BBE 和MFS 的病程预后，推测可能与BBE 及MFS 本身具有良好的自然预后有关［9，14］。另外，本研究中仅IVIg 联合激素治疗可见明显缩短BBE 患者的意识障碍的恢复时间，从而减少意识障碍所致的各种并发症的发生机率，改善患者的近期不良预后。该治疗作用的机制目前尚无相关研究，推测可能与两者的联合治疗一方面抑制了致病性自身抗体的生成和补体的激活，另一方面中和了致病性自身免疫性抗体，效果得以加强有关。由于缺乏接受PE 治疗的BBE 病例，本研究暂无法评估其疗效。BBE 和MFS 患者对免疫调节治疗的反应亦无明显差别，从治疗学方面推测可能与两者免疫性发病机制和免疫反应的程度类似相关。

基于本研究结果，同时考虑到IVIg 和PE 昂贵的治疗费用、潜在的副作用及MFS 良好的自然预后，目前暂不推荐应用IVIg 及PE 治疗MFS［14］，但若进展为GBS，由于可能导致严重的轴索变性而出现严重病情变化可尽早使用IVIg 或PE［3，10，11］。另外，无论是口服泼尼松和静脉甲强龙在既往的研究中均不能显著加速治愈或影响GBS 的长期预后，国外指南均不推荐使用，且在本研究中亦未见明显加快BBE 和MFS 患者疾病病程的恢复。虽然有随机对照研究显示IVIg 联合大剂量甲强龙治疗GBS 并不较单独使用IVIg 效果好，本研究中BBE 组IVIg 联合大剂量甲强龙治疗可明显改善患者意识障碍的恢复时间，联合治疗将有利于疾病病程的恢复，临床上可考虑使用联合治疗措施［9］。

既往研究认为BBE 患者预后良好，但本研究中有9 例BBE 死亡(免疫调节治疗组4 例，无免疫调节治疗组5 例)，死亡人数占昏迷者的70%、需要机械通气患者中的75%，推测可能与脑干网状上行激活系统及呼吸中枢严重受累有关。另外有报道称对于严重BBE 病例应在患者进展为昏迷之前使用免疫调节治疗才有明显疗效［15］，较多的死亡病例推测可能与未尽早使用免疫调节治疗有关。MFS 组未见死亡病例，且98%患者症状完全消失，与既往MFS 患者预后良好的研究结果一致。

目前国内外针对BBE 和MFS 患者的治疗及预后的相关研究很少，故重点对免疫调节治疗在两综合征中的疗效进行了研究分析。基于本研究为回顾性研究，且样本量较少，存在不可避免的局限性，亦可能存在一些患者因经济、年龄或医师经验用药等因素未使用免疫调节治疗等，所得结论仅对临床治疗提供参考依据，还有待于远期对BBE 和MFS 患者各免疫调节治疗的疗效进行多中心大样本及前瞻性随机对照临床研究进行验证，从而为今后的治疗措施的选择提供更加准确的指导。

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