左卡尼汀联合促红细胞生成素治疗维持性血液透析患者贫血的系统评价

丁燕平，石宏斌

(南宁市第一人民医院肾内科，南宁 530022)

左卡尼汀联合促红细胞生成素治疗维持性血液透析患者贫血的系统评价

丁燕平△，石宏斌※

(南宁市第一人民医院肾内科，南宁 530022)

摘要：目的系统评价左卡尼汀(LC)联合促红细胞生成素(EPO)治疗维持性血液透析患者贫血的临床疗效与安全性。方法计算机检索Cochrane Library、PubMed、Web of Science、中国生物医学文献数据库、中国学术期刊全文数据库、中文科技期刊数据库、万方数据库等以及国际临床试验注册库。纳入相关的随机对照试验(RCT)，检索年限为建库至2013年9月30日。对符合标准的文献进行质量评价和Meta分析。结果共纳国内外20个RCT，涉及1150例患者。Meta分析显示，按基础血红蛋白(Hb)水平分三个亚组分析，分别为：①组Hb 60～75 g/L；②组Hb 76～90 g/L；③组Hb 91～120 g/L。对于第①和②组，联用LC与单用EPO相比，有较高的Hb水平(均数差分别为17.19 g/L、8.69 g/L，P<0.01)和血细胞比容(HCT)水平(均数差分别为5.19、3.36，P<0.01)，能够减少EPO用量(标准化均数差=-0.78，P<0.01)，且不良反应发生率低(0.4%)。而对于基础Hb>90 g/L，因各个研究间异质性较大(I2>70%)未进行合并分析。结论目前证据表明，对于基础Hb≤90 g/L的血液透析患者，LC联合EPO治疗贫血的疗效优于单用EPO，安全性好，不良反应少。

关键词：贫血；促红细胞生成素；左卡尼汀；血液透析；系统评价

贫血是慢性肾脏病主要的并发症之一，约90%的肾小球滤过率为25～30 mL/min的慢性肾脏病患者合并有不同程度的贫血[1]，肾脏分泌促红细胞生成素绝对或相对不足以及红细胞寿命缩短是贫血的主要原因[2]。在维持性血液透析患者中，贫血增加住院率[3]，是心血管并发症发生率和终末期肾病病死率的独立危险因素[4]。重组人红细胞生成素(recombinant human erythropoietin，rhuEPO)能有效改善肾性贫血，提高患者生存质量[5]。然而，部分患者使用了大剂量的EPO仍无法达到目标血红蛋白值[6]，5%～10%的患者表现出EPO低反应性或抵抗[7]。研究指出，透析患者补充左卡尼汀(L-carnitine，LC)治疗能减少EPO用量，在改善透析患者贫血方面有潜在的应用前景[8]。目前国内外很多临床研究报道了LC联合EPO治疗贫血的疗效，结果不尽一致。本研究旨在全面收集近20余年来的随机对照试验(randomized controlled trials,RCT)，系统评价LC联合EPO治疗维持性血液透析患者贫血的疗效和安全性。

1资料与方法

1.1纳入和排除标准

1.1.1研究类型LC联合EPO治疗维持性血液透析患者贫血的RCT。无论是否采用隐蔽分组及盲法，文献为全文文献。

1.1.2研究对象年龄≥18岁血液透析患者，规律≥3个月，伴有贫血，即血红蛋白(hemoglobin,Hb)<120 g/L。

1.1.3干预措施对照组常规使用EPO治疗，允许同时补充铁剂、叶酸和维生素B12等。治疗组在此基础上加用LC治疗，给药途径及剂量不限。疗程至少12周。

1.1.4排除标准①治疗组不是以LC联合EPO为主要干预措施；②文献数据前后不一致、数据错误或无原始数据；③国内文献中不是三级甲等医院的研究。

1.1.5评价指标疗效指标:Hb、血细胞比容(hematokrit，HCT)、EPO用量；安全性指标：高血压发生率、胃肠道及其他不良反应。

1.2检索策略计算机检索PubMed、Web of Science、中国生物医学文献数据库、中国学术期刊全文数据库、中文科技期刊数据库、万方数据库，检索年限为建库至2013年9月30日。检索Cochrane Library(2013年第9期)、国际临床试验注册库(WHO ICTRP，30 September 2013)的相关在研文献。同时从已获全文中检索相关参考文献。检索主题词包括：maintenance hemodialysis、hemodialysis、anemia、levocarnitine、carnitine、l-carnitine、erythropoietin、recombinant human erythropoietin、EPO、肾性贫血、维持性血液透析、左卡尼汀、促红细胞生成素等。

1.3资料收集与分析

1.3.1文献筛选与资料提取由经过培训的研究员根据已定标准对检索结果进行文献筛查，初筛文献标题和摘要，排除明显不符合标准的研究；二筛阅读全文，纳入符合标准的研究，提取纳入研究的基本资料。

1.3.2纳入研究偏倚风险评估参照Cochrane系统评价员手册评估文献质量，方法如下。

1.3.2.1选择性偏倚①低偏倚风险：随机分组，说明随机方法或采用隐蔽分组[9]等；②偏倚风险不清楚：随机分组，未提及随机方法及有无隐蔽分组；③高偏倚风险：未使用随机分组。

1.3.2.2实施和结果测量偏倚结合结局指标评估。①低偏倚风险：客观指标、采用盲法或使用模拟剂；②高偏倚风险：主观指标，未采用盲法及模拟剂。

1.3.2.3不完整资料偏倚①低偏倚风险：失访人数<20%，两组丢失平衡；②高偏倚风险：失访人数≥20%，丢失不平衡；③偏倚风险不清楚：未提及失访情况。

1.3.2.4选择性报告偏倚①低偏倚风险：研究中报告了cochrane上注册的试验注册表上的所有指标；②高偏倚风险：只报告部分指标；③偏倚风险不清楚：找不到确却证据。

1.3.2.5其他偏倚样本的代表性、同质性，研究的利益冲突等。

1.3.3资料分析方法采用Cochrane 协作网的RevMan 5.1软件进行数据分析。

1.3.3.1统计量①连续性变量用均数差(MD)及其95%CI表示合并效应量，结果测量单位不一致时用标准化均数差(SMD)；二分类变量用效应量RR(事件发生率>20%)或者OR(事件发生率≤20%)及其95%CI表示。②采用Z检验对合并结果进行假设检验，α设为0.05，Meta分析结果用森林图表示。

1.3.3.2异质性检验研究员对纳入研究的临床及方法学同质性进行评估后，采用χ2检验进行统计学异质性检验，P<0.1为有统计学差异。采用I2对异质性进行定量分析：I2<50%时，用固定效应模型即FE模型合并；I2>50%时，有异质性则用亚组分析；若找不出临床或方法学上的异质性证据，则用随机效应模型合并。

1.3.3.3文献发表偏倚分析采用RevMan 5.1软件绘制倒漏斗图，以平均效应量为均值线，比较分布在均值两侧的研究数是否均衡，分布均衡则表示尚无发表偏倚，反之则可能存在发表偏倚。

2结果

2.1文献检索结果共检索到相关文献437篇，初筛浏览标题和摘要，排除重复、摘要文献、病例报告、综述等340篇，筛选出97篇。二筛排除非随机分组7篇、非三级甲等医院研究39篇、疗程不足及数据不全16篇、透析时间不足3个月7篇，观察性研究6篇、队列研究和个案研究各1篇，共77篇。最终纳入文献20篇[10-31](中文14篇，英文6篇)。见表1。

表1　纳入研究的基本情况

LC：左卡尼汀；①Hb；②HCT；③EPO用量； ④高血压发生率；⑤其他不良反应2.2纳入研究的基本情况纳入研究均采用随机分组，除Brass等[25]的研究为多中心，其余均为单中心研究。共纳入患者1150例，其中退出、终止治疗28例，最终1122例进行数据分析，其中治疗组549例，对照组573例。见表1。

2.3纳入研究的偏倚风险评估纳入的20个RCT中，有5个(25%)说明了随机方法，1个采用隐蔽分组，其余研究均未提及。9个(45%)研究使用模拟剂，7个(35%)使用盲法，9个(45%)描述了失访情况。见图1。

2.4纳入研究的疗效及安全性分析

2.4.1治疗后Hb水平19个研究以Hb为疗效，提取治疗后Hb数据分析，因异质性较大，故按基础Hb水平进行亚组分析：①组Hb 60～75 g/L；②组Hb 76～90 g/L；③组Hb 91～120 g/L。结果示：①组FE模型(I2=28%)合并示，MD=17.19 g/L，95%CI14.79～19.58，表明治疗组Hb上升均值

比对照组高17.19 g/L，差异有统计学意义(P<0.01)。②组FE模型(I2=0%)合并示：MD=8.69 g/L，95%CI6.07～11.3，表明治疗组Hb上升均值比对照组高8.69 g/L，差异有统计学意义(P<0.01)。③组因异质性大(I2=84%)，不进行合并分析。见图2。

图1　纳入研究的偏倚风险评估

EPO：红细胞生成素

图2左卡尼汀中EPO和单纯EPO治疗维持性血液透析贫血患者治疗后血红蛋白的森林图

2.4.2治疗后Hct水平17个研究以HCT为疗效，亚组分析结果示：①组FE模型(I2=8%)分析，MD=5.19，95%CI4.43～5.96，治疗组Hct上升均值比对照组高5.19，差异有统计学意义(P<0.01)。②组采用FE模型(I2=0%)，MD=3.36，95%CI2.37～4.35，治疗组Hct上升均值比对照组高3.36，差异有统计学意义(P<0.01)。③组因异质性大(I2=84%)，不进行合并分析。见图3。

EPO：红细胞生成素

图3左卡尼汀中EPO和单纯EPO治疗维持性血液透析患者治疗后两组血细胞比容比较

2.4.3治疗后EPO剂量15个研究报道EPO用量情况，除去数据不全，9个研究纳入合并分析。FE模型分析(I2=13%)结果示：治疗组的EPO用量较对照组低(SMD=-0.78，95%CI-0.98～-0.58)，治疗组EPO用量比对照组减少，差异有统计学意义(P<0.01)。因各研究间EPO剂量的单位不一致，采用SMD模式，故无法准确估计效应值。

2.4.4治疗后高血压发生率及其他不良反应情况9个研究报道高血压的发生情况，除去数据不全，7个研究纳入合并分析。FE模型分析(I2=0%)结果示：对照组的高血压发生率约为对照组的4倍(OR=0.23，95%CI0.13～0.44，P<0.01)。

2.4.5其他不良反应3个研究报道治疗组共5例(0.4%)患者出现胃肠道不良反应，经减慢注射速度或对症治疗后症状可缓解。其余研究未报道其他不良反应情况。

2.5发表偏倚评价以Hb指标为例绘制漏斗图，均值线两侧研究个数不均衡，考虑存在潜在的发表偏倚，见图4。

图4　纳入文章的漏斗图[以血红蛋白(Hb)为例]

3讨论

LC是肉碱在体内的活性代谢物，其主要功能是通过转换成酰基肉碱作为运输长链非酯化脂肪酸的辅助因子，随后被转运至线粒体基质进行β-氧化细胞并产生能量[30]。维持性血液透析患者普遍存在肉毒碱缺乏，其主要原因是摄入营养减少、肾功能不全和血液透析引起的透析相关性肉碱缺乏[30]。研究显示，血清肉碱水平与EPO抵抗指数和红细胞生存时间呈显著负相关，LC治疗改善EPO低反应性和EPO抵抗，纠正贫血，减少EPO用量[31-32]。本系统评价经严格地文献筛查和评估，共纳入20个RCT，1150例患者，Meta分析显示，Hb≤90 g/L的患者，LC联合EPO治疗后贫血疗效优于单用EPO治疗，并能够减少EPO用量，且安全性好，不良反应少。LC改善贫血的机制可能有：①改善红细胞的可变形性和膜稳定性[33]；②刺激促红细胞生成素的生成[34]；③增强促红素反应，通过其抗炎及抗凋亡的影响[35]。本研究结果还显示，LC联合EPO比单用EPO高血压的发生率低，其原因可能为大剂量的EPO增加高血压的发生率[36]，而联合LC治疗能够减少EPO用量，从而降低高血压发生率。而对于Hb>90 g/L的患者，其中Brass等[25]为多中心、双盲、安慰剂对照研究，纳入193例患者，跛行和无法完成运动测试的患者被排除，其阴性结果考虑可能存在临床异质性。而Steiber等[27]的研究采用隐蔽分组、双盲、安慰剂对照，研究质量高，且得出有效效应量，但因为样本量小(n=48)，且失访人数多(29%)，可能存在偏倚。因此，目前证据不足以证明Hb>90 g/L的患者LC联合EPO治疗比单用EPO有益。临床应用中，Reuter等[31]认为EPO抵抗指数高[每周Hb≥0.02 μg/(kg·g)]且合并肉碱缺乏的患者更能从LC治疗获益。纳入20个研究中只有Steiber等[27]提到纳入的是肉碱缺乏的患者，其余研究均未提及。一项多中心、双盲、安慰剂对照试验[37]的数据显示，在维持性血液透析的第1年患者血清肉碱浓度下降(11±33)%，而在早期透析的3个月有30%的患者存在肉碱缺乏，所以维持性血液透析合并EPO抵抗的患者联合LC治疗可能更受益。因为缺乏相关支持研究，有限的生物利用度以及形成有毒代谢产物(三甲胺和三甲胺-N-氧化物)等原因，并不提倡口服使用LC，推荐的治疗剂量为20 mg/kg，于每次透析治疗后静脉注射[38]。也有研究[37]得出，LC 1 g在透析结束后静脉给药，血清LC水平快速增长，能够达到生理水平的2倍。

本研究的局限性：①纳入95%的研究在方法学上未提到隐蔽分组，75%的研究未描述随机方法，高质量研究少。②尽管总样本含量较大(n=1150)，但纳入的研究均多为小样本、单中心研究。③未检索灰色文献，潜在的发表性偏倚不能排除。本系统评价的结论仍需更多大样本、多中心、方法学严谨的高质量研究进一步支持。

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Effects of L-Carnitine Combined with Erythropoietin on Anemia in Maintenance Hemodialysis Patients：A Systematic Review

DINGYan-ping,SHIHong-bin.

(DepartmentofNephrology,NanningFirstPeople′sHospital,Nanning530022，China)

Abstract：ObjectiveTo demonstrate the efficacy and safety of L-Carnitine(LC) treatment on anemia in maintenance hemodialysis patients under erythropoietin(EPO) therapy by systematic review.MethodsRandomized controlled trials(RCTs) of LC therapy on hemodialysis patients treated with EPO were searched in the database of Cochrane Library,PubMed,Web of Science,CBM,CNKI,VIP and Wanfang until September 30th,2013.The qualified studies were done by quality evaluation and Meta analysis.ResultsTwenty RCTs studiescovering 1150 patients at home and abroad were included.According to the baseline hemoglobin they were divided into three subgroups:①Baseline Hb 60-75 g/L,②Baseline Hb 76-90 g/L,③Baseline Hb 91-120 g/L.For the group ①and group ②meta-analysis showed that compared with the control group,LC combined with EPO group had a higher level of Hb(MD=17.19 g/L and 8.69 g/L,P<0.01,respectively) and Hct(MD=5.19 and 3.36，P<0.01)， which decreased the dose of EPO (SMD=-0.78,P<0.01),and had fewer side effects(0.4%).Because of high heterogeneity(I2>70%),for patients whose baseline Hb>90 g/L,Meta-analysis was not done.ConclusionThe current limited evidence suggests that for patients whose baseline Hb≤90 g/L,compared with EPO therapy,LC and EPO combined treatment on anemia in maintenance hemodialysis is more effective and safe with less adverse reactions.

Key words：Anemia; Erythropoietin; L-Carnitine; Hemodialysis; Systematic review

收稿日期：2014-09-15修回日期：2014-11-27编辑：伊姗

基金项目：南宁市科学研究与技术开发计划项目(20123239)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.04.051

中图分类号：R692.5

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)04-0708-06