阿托伐他汀对慢性阻塞性肺病合并冠心患者炎性标志物的影响

陈闪闪, 白　勇, 张福瑞, 张国俊

(郑州大学第一附属医院 呼吸与危重医学一科, 河南 郑州, 450052)



阿托伐他汀对慢性阻塞性肺病合并冠心患者炎性标志物的影响

陈闪闪, 白勇, 张福瑞, 张国俊

(郑州大学第一附属医院 呼吸与危重医学一科, 河南 郑州, 450052)

摘要:目的探讨阿托伐他汀对慢性阻塞性肺病合并冠心病患者炎性标志物的影响。方法收集稳定型COPD患者112例，随机分为对照组(常规对症治疗)和阿托伐他汀治疗组(常规对症治疗+阿托伐他汀)。在入院24 h内收集血液测定患者血脂、肺功能等指标；在治疗6周后，测定血中总胆固醇水平、低密度脂蛋白胆固醇、纤维蛋白原、超敏C反应蛋白(hs-CRP)、TNF-α和IL-6水平。结果阿托伐他汀治疗组血中总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平明显低于对照组(P<0.01), 并且TNF-α水平和IL-6水平均明显低于对照组(P<0.05)。但阿托伐他汀治疗组用力肺活量和第1秒用力呼气容积/用力肺活量与对照组比较无显著差异(P>0.05)。结论阿托伐他汀不但具有降脂作用，还能降低COPD合并冠心病患者血中的炎症标志物，可能对COPD合并冠心病患者具有有益影响。

关键词:慢性阻塞性肺病; 阿托伐他汀; 炎性标志物

慢性阻塞性肺病(COPD)是一种慢性和进展的炎性肺部疾病，主要表现是不可逆转的气流受限。由于烟草的消费、燃料的燃烧以及老龄化，发达国家和发展中国家中人群的COPD发病率明显增加[1]。据估计到2020年，COPD将跃居成为造成全球死亡的第3死因[2]。COPD已成为全球主要的健康问题之一。研究[2-3]已表明COPD与增加的心血管疾病风险相关，并且在心血管病人中，COPD的伴发与心血管病人增加的疾病状态相关，包括症状的恶化和频繁的入院治疗。此外，心血管疾病也是导致COPD患者死亡率的一个重要原因[4]。有研究[5]报道，辛伐他汀能降低COPD病人血中C反应蛋白水平；阿托伐他汀不但具有降低心血管事件的作用，还对COPD患者具有有益影响[6]。本文探讨给予稳定型COPD合并冠心病患者阿托伐他汀是否能影响血中选择性炎性标志物的水平。

1资料与方法

1.1　研究对象

选择2011年7月—2013年7月在本院呼吸科住院治疗的稳定型COPD患者112例，患者在过去1个月没有恶化。COPD病例的诊断均依据中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病(COPD)学组修订的COPD诊治指南的诊治标准(2007年)[7]; 冠心病的诊断标准依据冠状动脉造影。本研究的排除标准为：过去3个月使用阿托伐他汀或皮质类固醇；不稳定性心绞痛；在过去6个月发生过心肌梗死；充血性心力衰竭；炎症性疾病；肝功能紊乱；肾衰竭；发生癌症。本研究方案经本院医学伦理委员会批准，研究对象均签署知情同意书。

1.2　实验分组

收集全部患者的一般信息、吸烟史和医疗史等。对患者进行物理检查、呼吸功能测定、超声心动图和心电图检查。全部患者被随机分为2组: ① 对照组，给予患者吸氧、抗感染、止咳化痰(氨溴索注射液60 mg)和平喘(多索茶碱注射液0.3 g)等常规对症治疗，但不给于阿托伐他汀治疗; ② 阿托伐他汀治疗组，给予患者常规对症治疗的同时，给予阿托伐他汀(辉瑞制药有限公司，规格20 mg×7片)20 mg/d, 连续治疗6周。

1.3　指标测定

在入院第1天早晨用真空采血管留取患者的血样，在1 500 g下离心10 min, 吸取血清并储存于-80℃冰箱中待用；实验开始前，用奥林巴斯全自动生化仪(OLYMPUSAU-600)测定所有患者的甘油三酯、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、肌酐、尿素氮和肌酸激酶。患者纤维蛋白原、超敏C反应蛋白(hs-CRP)、TNF-α和IL-6用ELISA试剂盒测定(上海百沃公司)。治疗6周后对患者进行随访，留取血样，并测定相关生化指标。分别在入院时和治疗6周后，用肺功能测定仪测定患者第1秒用力呼气容积(FEV1)和用力肺活量(FVC)。

2结果

阿托伐他汀治疗组患者BMI水平明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05); 2组其他指标差异无统计学意义。见表1。

表1　2组研究对象基线资料比较

与对照组比较，*P<0.05。

阿托伐他汀治疗组的FEV1%和FEV1/FVC比值和对照组比较无效显著差异(P>0.05), 但阿托伐他汀治疗组的总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)。见表2。阿托伐他汀治疗组患者血中TNF-α水平和IL-6水平均明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

在实验进行过程中，2组病人治疗6周后均未报告严重COPD进展事件或心血管事件；试验未发现严重不良反应事件。

表2　2组患者治疗6周后各项指标比较

与对照组比较，*P<0.05，**P<0.01。

表3　2组患者治疗6周后炎性标志物水平比较

与对照组比较，*P<0.05，**P<0.01。

3讨论

最近的研究[8]显示25%的心血管病患者会伴发COPD。研究[9]报道，恶化的COPD能增加患者心肌梗死和卒中的风险，并且与单纯COPD患者相比, COPD合并冠心病患者显著增加了COPD恶化的风险和疾病负担[10]。因此，预防COPD合并冠心病患者的COPD症状恶化具有重要临床意义。COPD和心血管疾病在增加炎性状态的同时还常常伴随着血液凝固状态的增加。那么能稳定血小板、抑制血小板凝集和减少炎症状态的他汀类药物是否对COPD合并冠心病患者炎性标志物具有影响目前尚无报道。本研究观察了阿托伐他汀治疗对COPD合并冠心病患者血中炎性标志物的影响。

本研究发现，阿托伐他汀治疗虽然对COPD合并冠心病患者的FEV1%和FEV1/FVC比值没有影响，但明显降低了血脂水平，这与应勇等[11]在COPD患者中观察到的结果一致。最初认为COPD主要影响肺的功能，现在认为COPD是对系统性炎症应答的疾病，并且和慢性炎症相关。IL-6是由支气管上皮细胞和树突细胞、CD8+和CD4+T细胞释放的多效性促炎症因子，被认为在COPD的发生中起关键作用[12]，并且与COPD发病呈负相关[13]。Ferrari等[14]对COPD患者进行连续3年的随访调查发现，用IL-6评估COPD患者的系统性炎症更持久和稳定，并且增加的IL-6水平和患者的死亡率和恶化的症状相关；炎性标志物CRP水平与COPD患者的症状恶化相关，并且系统性炎症调节子IL-6和CRP水平在COPD患者外周血中是增加的。TNF-α是由单核巨噬细胞释放的炎症因子，并且 TNF-α和COPD患者的气道炎症及COPD的病理过程相关。本研究发现，阿托伐他汀治疗降低了血中炎性标志物IL-6和TNF-α的水平，这表明应用他汀类治疗COPD合并冠心病患者不但能降低血脂水平，降低心血管事件的风险；而且还能降低COPD合并冠心病患者的系统性炎症状态，进而降低系统性炎症所带来的不良临床结局。

参考文献

[1]Landis, Muellerova, Mannino, et al. Continuing to Confront COPD International Patient Survey: methods, COPD prevalence, and disease burden in 2012-2013 [J]. International journal of chronic obstructive pulmonary disease, 2014, 9(53): 597.

[2]Fuhrman, Delmas. Epidemiology of chronic obstructive pulmonary disease in France[J]. Revue des maladies respiratoires, 2010, 27(2): 160.

[3]Finkelstein, Cha, Scharf. Chronic obstructive pulmonary disease as an independent risk factor for cardiovascular morbidity[J]. International journal of chronic obstructive pulmonary disease, 2009, 4(32): 337.

[4]Hawkins, Huang, Pieper, et al. Chronic obstructive pulmonary disease is an independent predictor of death but not atherosclerotic events in patients with myocardial infarction: analysis of the Valsartan in Acute Myocardial Infarction Trial (VALIANT)[J]. European journal of heart failure, 2009, 11(3): 292.

[5]Kaczmarek, Sladek, Skucha, et al. The influence of simvastatin on selected inflammatory markers in patients with chronic obstructive pulmonary disease[J]. Polskie Archiwum Medycyny Wewnetrznej, 2010, 120(1/2): 11.

[6]Ishida, Kajiwara, Ishii, et al. Decrease in mortality rate of chronic obstructive pulmonary disease (COPD) with statin use: a population-based analysis in Japan[J]. The Tohoku journal of experimental medicine, 2007, 212(3): 265.

[7]慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2007年修订版)[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2007, (01): 8.

[8]Onishi, Yoshimoto, Hagan, et al. Prevalence of airflow limitation in outpatients with cardiovascular diseases in Japan[J]. International journal of chronic obstructive pulmonary disease, 2014, 9(563): 8.

[9]Donaldson, Hurst, Smith, et al. Increased risk of myocardial infarction and stroke following exacerbation of COPD[J]. Chest, 2010, 137(5): 1091.

[10]Dalal, Shah, Lunacsek, et al. Clinical and economic burden of patients diagnosed with COPD with comorbid cardiovascular disease[J]. Respiratory medicine, 2011, 105(10): 1516.

[11]应勇, 张敏华, 汤强. 阿托伐他汀对慢阻肺患者血浆炎症细胞因子的影响及疗效观察[J]. 药物流行病学杂志, 2013, (02): 57.

[12]Lamela, Vega. Immunologic aspects of chronic obstructive pulmonary disease[J]. N Engl J Med, 2009, 361(10): 1024.

[13]Bade, Khan, Srivastava, et al. Serum cytokine profiling and enrichment analysis reveal the involvement of immunological and inflammatory pathways in stable patients with chronic obstructive pulmonary disease[J]. International journal of chronic obstructive pulmonary disease, 2014, 9(23): 759.

[14]Ferrari, Tanni, Caram, et al. Three-year follow-up of Interleukin 6 and C-reactive protein in chronic obstructive pulmonary disease[J]. Respiratory research, 2013, 14(24): 231.

Influence of atorvastatin on inflammatory markers in patients with chronic obstructive pulmonary disease and coronary heart disease

CHEN Shanshan, BAI Yong, ZHANG Furui, ZHANG Guojun

(DepartmentofRespiratoryandCriticalCareMedicine,TheFirstAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversity,Zhengzhou,Henan, 450052)

ABSTRACT:ObjectiveTo explore the influence of atorvastatin on inflammatory markers in patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and coronary heart disease (CVD). MethodsA total of 112 patients with COPD and CVD were collected. All the patients were randomly divided into control group (symptomatic treatment) and atorvastatin group (symptomatic treatment + atorvastatin). Blood samples were collected within 24 hours after hospital admission in order to detect plasma lipid (including TG, TC, HDL and LDL) and pulmonary respiration parameters. After 6 weeks of treatment, the TG, LDL, fibrinogen, hs-CRP, TNF-α and IL-6 in serum were detected. ResultsThe TG and LDL levels in serum of the atorvastatin group were significantly lower than those of the control group (P<0.01), and the TNF-α and IL-6 levels in serum of the atorvastatin group were significantly lower than those of the control group (P<0.05 orP<0.01). There was no significant differences of FEV1 and FEV1/FVC between two groups (P>0.05). ConclusionAtorvastatin can not only decrease the level of serum lipid, but also decrease inflammatory markers in blood of patients with COPD and CVD. Atorvastatin treatment may play a beneficial effect on patients with COPD and CVD.

KEYWORDS:chronic obstructive pulmonary disease; atorvastatin; inflammatory markers

通信作者:张国俊

基金项目:河南省医学科技攻关计划重点项目(201302005)

收稿日期:2015-03-20

中图分类号:R 441.8

文献标志码:A

文章编号:1672-2353(2015)17-005-03

DOI:10.7619/jcmp.201517002