依达拉奉对体外循环下心脏瓣膜置换术中脑保护作用的临床观察

袁士涛, 陈冰宇, 赵　璠, 吕红梅, 尚　宇, 高光洁

(解放军第463医院 麻醉科, 辽宁 沈阳, 110042)



依达拉奉对体外循环下心脏瓣膜置换术中脑保护作用的临床观察

袁士涛, 陈冰宇, 赵璠, 吕红梅, 尚宇, 高光洁

(解放军第463医院 麻醉科, 辽宁 沈阳, 110042)

摘要:目的评价依达拉奉对心脏瓣膜置换术围体外循环期脑组织缺血/再灌注损伤的保护作用。方法选择68例心内直视下人工二尖瓣瓣膜置换术的风湿性心脏患者，随机分为实验组和对照组。麻醉诱导后实验组将依达拉奉(0.5 mg/kg)加入体外循环预冲液中，对照组将等剂量的生理盐水加入预冲液中。在切皮时(T0)、开放主动脉时(T1)、停转流时(T2)、术毕2 h(T3)、术毕8 h(T4)、术毕24 h(T5)时抽血测定神经元烯醇化酶(NSE)、S100BB蛋白、血浆超氧化物歧化酶(SOD)活力及丙二醛(MDA)、白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-10(IL-10)水平。结果2组患者的NSE、S100BB、IL-6、IL-10、SOD、MDA在T0时差异无统计学意义(P>0.05); 2组T1～T5时刻上述指标水平均高于T0时刻(P< 0.05)。2组NSE、S100BB、IL-6、IL-10和MDA水平从手术开始后一直升高，到T3时刻达到顶点，随后下降，但实验组T1～T5上述指标水平均低于对照组(P<0.05); SOD水平则成反向改变，但实验组T1～T5均高于对照组(P<0.05)。结论 体外循环时应用依达拉奉可有效减轻脑组织缺血再灌注损伤，对中枢神经系统具有保护作用。

关键词:依达拉奉; 体外循环; 缺血再灌注损伤; 脑保护作用

近年来,尽管心外科手术技术和体外循环(CPB)有了很大的提高和进步，但是中枢神经系统损伤依然是术后主要并发症之一[1]。研究[2]发现，依达拉奉(edaravone,MCI-186)作为新型氧自由基清除剂，具有自由基清除和抑制脂质过氧化的作用，对脑缺血再灌注损伤具有保护作用，目前已用于治疗急性脑缺血性疾病，并取得了显著效果。本研究在体外循环中应用依达拉奉,观察心脏瓣膜置换术患者围术期脑损伤指标水平和自由基代谢水平以及体内炎性介质的变化，以研究体外循环中应用依达拉奉的有效性和安全性。

1资料与方法

1.1　一般资料

选取本院2012年5月—2014年5月68例首次择期行人工二尖瓣瓣膜置换术的风湿性心脏病患者，其中男38例，女30例，平均年龄(56.64±8.45)岁。随机均分为实验组和对照组。实验组将依达拉奉(0.5 mg/kg)加入体外循环预冲液中，对照组将等剂量的生理盐水加入预冲液中。纳入标准: ① 无手术相关禁忌证; ② 心功能(NYHA)Ⅱ～Ⅲ级; ③ 无冠心病、糖尿病、高血压及严重的肝、肾功能不全、神经、精神及凝血功能障碍病史等。排除标准: ① 术前已使用依达拉奉及Ca2+拮抗剂等相关自由基清除剂; ② 术中心脏未完全停跳及术中二次或多次转机停机困难者。

1.2　麻醉、手术与CPB

采用依托咪酯、咪达唑仑、舒芬太尼、罗库溴铵进行麻醉诱导，丙泊酚、舒芬太尼、七氟烷维持麻醉。麻醉诱导后,常规行右颈内静脉穿刺,逆行置管至颈内静脉球部。术中根据患者性别、年龄、体质量和代谢情况调整通气参数。体外循环预充液含有复方氯化钠注射液、羟乙基淀粉130/0.4、甘露醇和5%碳酸氢钠等成分,体外循环机内事先给予甲强龙、呋塞米、乌司他丁和电解质等药物。

手术采用胸骨正中切口，全身肝素化(3 mg/kg), 激活全血凝固时间>480 s后，升主动脉和上、下腔静脉分别插管建立体外循环。体外循环采用膜式氧合器、全身灌注量为50～80 mL/(kg·min), 氧流量为灌注量的1/2～2/3。通过调节灌流量使平均动脉压维持在50～80 mmHg、血液中度稀释(红细胞比容: 0.18～0.24)、中度低温(鼻咽温度: 30 ℃～32 ℃)、非波动性灌注，α稳态方法血气管理。心肌保护采用美敦力公司一次性心肌保护液灌注装置, 1∶4含血停搏液，经主动脉根部灌入停跳液,首次20 mL/kg, 以后每间隔30 min以10 mL/kg灌注1次。脱离体外循环后采用鱼精蛋白中和肝素，使ACT恢复至术前水平。术中常规监测中心静脉压、心电图、静脉血氧饱和度、有创动脉血压(IBP)、尿量、血气、电解质、体温等。

1.3　观察指标

所有病例分别于切皮时(T0)、开放主动脉时(T1)、停转流时(T2)、术毕2 h(T3)、术毕8 h(T4)、术毕24 h(T5)时抽取患者颈内静脉球部血液检测红细胞压积(Hct)，测定血浆超氧化物歧化酶(SOD)活力及丙二醛(MDA)、白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-10(IL-10)、神经元烯醇化酶(NSE)、脑损伤S100BB蛋白水平。其中SOD 用黄嘌呤氧化酶法测定，MDA 用硫代巴比妥酸法(TBA)测定；采用酶联免疫吸附法测定血清中的NSE和S-100BB蛋白及L-6、IL-8。

为消除体外循环血液稀释对测定的影响,所有样本同时测定红细胞压积(Hct),按照Taylor公式对所测数据进行校正。稀释后物质含量校正值=实测值×(术前Hct/取样时Hct)。

2结果

2.1　2组患者一般情况比较

2组患者年龄、性别、体质量、心功能、手术时间、体外循环时间、升主动脉阻断时间差异无统计学意义(P>0.05), 见表1。

2.2　2组患者相关指标水平变化比较

2组患者NSE、S100BB、IL-6和IL-10在T0时刻差异无统计学意义(P>0.05)。2组患者血浆中NSE、S100BB、IL-6和IL-10的浓度水平均随CPB及时间延长而递增，均于T3达高峰，并随后开始逐渐下降，但均高于T0时刻(P<0.05); 2组之间浓度水平差异有统计学意义，实验组T1～T5各时点浓度水平低于对照组(P<0.05)。2组患者SOD及MDA在T0时刻差异无统计学意义(P>0.05)。SOD浓度水平随CPB及时间延长逐渐下降, 2组均于T3时达最低，随后逐渐升高，但均高于T0时刻(P<0.05); 2组之间浓度水平差异有统计学意义(P<0.05), 实验组T1～T5各时点浓度水平均高于对照组。MDA浓度水平随CPB及时间延长逐渐增高，2组均于T3时达最高，随后逐渐降低，但均高于T0时刻(P<0.05); 2组之间浓度水平差异有统计学意义(P<0.05)，实验组T1～T5各时点浓度水平均低于对照组。见表2。

表1　患者一般情况比较

表2　2组各项实验室指标比较　g/L

与对照组相比，*P<0.05；与T0相比，#P<0.05。

3讨论

体外循环下心脏瓣膜置换术中，血压下降，脑循环的灌注减少，另外脑的再灌注以及脑血栓的形成引起脑缺血再灌注损伤。脑缺血再灌注是CPB后中枢神经系统损伤重要的原因之一，通常认为是自由基引起细胞膜的脂质过氧化增加引起。当神经细胞膜受损时，表现为脑细胞的肿胀，发生细胞毒性脑水肿;若自由基损害脑微血管内皮细胞脂质膜，则血脑屏障通透性增加，导致血管源性脑水肿[3]。

依达拉奉是一种新型自由基清除剂，可以抑制脂质过氧化和血管内皮细胞损伤，减轻脑水肿,并抑制迟发性神经元死亡,从而改善神经功能障碍;且其相对分子质量小, 具有亲脂基团，血脑屏障通过率可达60%，静脉给药后可清除脑内的具有高度细胞毒性的羟基基团[4-6]。同时还能减少炎性介质白三烯产生,降低羟自由基浓度;抑制脂质过氧化反应,减轻脑内花生四烯酸引起的脑水肿;也能减少花生四烯酸代谢中间体所致的氧化性细胞损害,抑制迟发性神经元死亡;还能防止血管内皮细胞损伤,发挥有益的抗缺血作用[7-9]。S-100BB是神经组织中一种特别的蛋白，只存在于神经胶质细胞和雪旺细胞中,受神经系统以外的因素影响极小,能特异性反映脑细胞受损情况。当脑组织受损后,脑脊液中升高的S-100BB就通过受损的血脑屏障进入血液。因此,脑脊液和血清中的S-100BB蛋白可作为中枢神经系统损伤比较特异和灵敏的指标。NSE为烯醇化酶的二聚体同工酶,特异性地位于神经元和神经内分泌细胞胞质中,血清和脑脊液中亦有少量。若神经元发生坏死，NSE可漏至胞外，使体液NSE浓度升高。在脑损伤性疾病中，如脑外伤、脑缺氧、脑梗死、脑出血、蛛网膜下腔出血、脑炎等，血清和(或)脑脊液中NSE显著升高，并与脑损伤范围或严重程度密切相关，是早期预测预后的重要指标。通过监测患者围术期血清中的NSE和S-100BB蛋白变化，可较直接地反映CPB下CABG对患者中枢神经系统的影响,且其含量不受CPB期间用药的影响[10-11]。本实验中, 2组患者NSE和S100BB在术前均无显著差异(P>0.05); 手术及CPB开始后各时点NSE和S100BB水平均较术前明显增高(P<0.05), 且各时点实验组均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05), 说明实验组中依达拉奉对脑中枢神经系统起到了很好的保护作用。

MDA常被作为反映氧自由基造成细胞膜损伤的指标。而SOD是机体的内源性抗氧化剂，能够催化超氧阴离子的歧化反应,阻断脂质过氧化链式反应,清除体内的氧自由基，保护细胞,其活性的高低可以间接反映机体清除氧自由基的能力[12-13]。本实验中，2组血浆中的SOD和MDA浓度在术前无显著差异(P>0.05); SOD浓度从T1时点开始即持续下降至T3, T4～T5时点升高，但2组T1～T5各时点SOD 浓度均低于T0时(P<0.05)；组间比较，实验组血浆SOD水平从T1时点开始各时点均高于对照组(P<0.05)。血浆MDA浓度从T1时点开始即持续升高, T3时点达高峰，T4～T5时点下降，但2组内T1～T5各时点MDA浓度均高于T0时(P<0.05); 组间比较实验组血浆MDA水平于T1～T5时点均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。上述结果提示，对照组在手术过程中产生更多的氧自由基和CPO, 再灌注后氧自由基消耗了更多的内源性自由基清除剂，而观察组使用依达拉奉减轻了脂质过氧化反应，保护了SOD活性，减少MDA产生, 提高氧自由基清除能力, 抑制脂质过氧化, 从而减轻脑组织损害。

IL-6、IL-10和TNF-α是参与体外循环全身炎性反应的重要物质，其主要来源于外周循环的血液细胞及损伤的组织内皮细胞等，通常作为判断炎性反应程度的指标。依达拉奉作为外源性的抗氧化剂，同时还具有刺激前列腺素类物质生成及保护细胞膜完整性的作用。有研究[14]认为依达拉奉可间接通过降低ROS的信号转到作用、抑制磷脂酶A2的激活等途径，抑制IL-6mRNA、IL-10mRNA和TNF-α RNA的表达，从而降低炎性反应程度。本实验中，术前2组患者血浆中IL-6和IL-10浓度水平差异无统计学意义(P>0.05), 2组患者血浆中IL-6和IL-10浓度水平均随CPB及时间延长而递增，至T3时点达到顶峰，随后逐渐下降，但实验组于T1～T5各时点显著低于对照组(P<0.05), 说明在体外循环心脏停跳手术中应用依达拉奉，可显著减少IL-6和IL-10的释放，从而减轻全身炎性反应程度，减少中枢神经系统的损害。

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Clinical observation on cerebral protective function of edaravone in patients with cardiac valve replacement surgery under cardiopulmonary bypass

YUAN Shitao, CHEN Bingyu, ZHAO Fan, LYU Hongmei, SHANG Yu, GAO Guangjie

(DepartmentofAnesthesiology,The463rdHospitalofPeople′sLiberationArmy,Shenyang,Liaoning, 110042)

ABSTRACT:ObjectiveTo evaluate the protective effect of edaravone on brain ischemia reperfusion injury in patients underwent cardiac valve replacement surgery.MethodsSixty-eight rheumatic heart disease patients with elective valve replacement under direct vision were randomly divided into experimental group and control group. In the experimental group, edaravone (0.5 mg/kg) was given into the filling liquid after anesthesia induction, while the same volume of sodium chloride was given in the control group. Blood samples were taken from artery line at time points of skin incision (T0), aortic release (T1), finish-operation (T2), 2 hours after operation (T3), 8 hours after operation (T4) and 24 hours after operation (T5) in order to determine NSE,S100BB, MDA, SOD, IL-6,and IL-10 levels.ResultsAt T0, there were no significant differences in levels of NSE, S100BB, IL-6, IL-10, SOD and MDA between the two groups (P>0.05), but the levels of these indexes at T1to T5were significantly higher than those at T0. Levels of NSE, S100BB, IL-6, IL-10 and MDA increased gradually after start of operation, reached the top at T3and then decreased, but the levels of these indexes at T1to T5in the experimental group were significantly lower than those in the control group (P<0.05). However, the SOD level changed with an opposite way, but the SOD levels at T1to T5in the experimental group were significantly higher than the control group (P<0.05). ConclusionApplication of edaravone under

cardiopulmonary bypass can reduce brain ischemic reperfusion injury, which shows a protective

function for central nervous system.

KEYWORDS:edaravone; cardiopulmonary bypass; brain ischemic reperfusion injury; cerebral protective function

通信作者:高光洁, E-mail: 4462166@qq.com

收稿日期:2015-01-07

中图分类号:R 654.1

文献标志码:A

文章编号:1672-2353(2015)17-011-04

DOI:10.7619/jcmp.201517004