复发性脑梗死患者抗心磷脂抗体与超敏C反应蛋白的变化及相关性分析

庾建英，张恩伟，孙雪芹，祖力皮亚，阿瓦古丽

(新疆维吾尔自治区人民医院北院急诊病房，新疆 乌鲁木齐　830054)

复发性脑梗死患者抗心磷脂抗体与超敏C反应蛋白的变化及相关性分析

庾建英，张恩伟，孙雪芹，祖力皮亚，阿瓦古丽

(新疆维吾尔自治区人民医院北院急诊病房，新疆 乌鲁木齐830054)

摘要：目的探讨抗心磷脂抗体(anticardiolipin antibodys,ACA)及超敏C反应蛋白(high-sensitivity C-reactive protein,hs-CRP)与复发性脑梗死的关系，为临床监测及干预治疗提供依据。方法82例复发性脑梗死患者及95例初发性脑梗死患者，与60例对照组进行ACA、hs-CRP检测结果比较，并进行ACA及hs-CRP的相关性分析及治疗效果比较。结果复发性脑梗死患者ACA(阳性率41.46%)分别与初发性脑梗死(阳性率20.00%)及对照组(阳性率10.00%)相比，差异有统计学意义(P<0.01)，初发性脑梗死ACA与对照组相比，差异无统计学意义(P>0.05)。复发性脑梗死患者hs-CRP(阳性率81.71%)及初发性脑梗死患者hs-CRP(阳性率48.42%)较对照组(阳性率18.33%)相比，差异有统计学意义(P<0.05)。复发性脑梗死患者ACA与hs-CRP存在相关性(P<0.001)，而初发性脑梗死患者ACA与hs-CRP无相关性(P>0.05)。常规治疗对ACA阳性的脑梗死患者效果差(P>0.05)。结论复发性脑梗死和ACA增高密切相关，复发性脑梗死患者ACA和hs-CRP存在相关性，临床上应重视对复发性脑梗死患者ACA、hs-CRP的监测及干预治疗。

关键词:脑梗死；复发；抗心磷脂抗体；超敏C反应蛋白

脑血管疾病目前已成为我国致残和死亡的首要原因[1]，脑梗死每年复发率达4%～14%，61%的患者在1年以后复发[2]。抗心磷脂抗体(anticardiolipin antibodys,ACA)阳性是脑梗死复发的原因之一[3-5]。超敏C反应蛋白(high-sensitivity C-reactive protein,hs-CRP)为急性时相反应蛋白，其水平异常增高是脑血管病变的危险信号[6-7]。本研究对82例复发性脑梗死和95例初发脑梗死患者进行ACA和超敏C反应蛋白对比，探讨复发性脑梗死患者ACA和超敏C反应蛋白的变化及相关性。

1资料与方法

1.1临床资料收集2012年1月至2014 年12月在我院住院的急性脑梗死患者(发病时间在72 h以内)177例。其中男性108例，女性69例， 年龄38～78岁，平均(62.3±7.6) 岁。其中初发性脑梗死95例，复发性脑梗死 82例。另选择同期来我院进行体检者 60例为对照组，其中男35例，女25例，年龄45～76岁，平均(59.2±8.6)岁，排除既往有脑血管病史和存在肝肾等重大疾病患者。急性脑梗死患者与对照组一般资料如年龄、性别、体重、烟酒史、高血压、糖尿病、冠心病等基础疾病差异无统计学意义(P>0.05)，确保具有可比性。

1.2诊断标准脑梗死入选患者均符合1995年全国第4届脑血管病学术会议制定的诊断标准[8]。初发性脑梗死：首次出现神经系统缺损体征且头颅CT及/或MRI显示本次发病责任病灶为新鲜的病灶。复发性脑梗死：此次发病出现神经系统缺损体征，或原有神经系统缺损症状痊愈或好转后再次出现新的神经功缺损症状，同时有前次及此次急性脑梗死的头颅CT及或MRI检查证实，此次为第2次或2次以上的急性脑梗死，且距前次梗死时间大于1个月。

1.3方法ACA的测定：初发组及复发组患者于入院时及治疗后2周采集静脉血5 mL送检，对照组于清晨空腹采集静脉血5 mL。ACA采用酶联免疫吸附试验法(ELISA)进行检测，采用美国赛默飞世尔集团的Multiskan MS全自动酶标仪测定，试剂由北京元康生物科技有限公司提供。ACA>12 RU·mL-1为阳性。hs-CRP的测定：受检者空腹采集肘静脉血3 mL，离心后采用日立7180型全自动生化分析仪检测，采用乳胶增强透射比浊法，hs-CRP试剂盒由上海波亚生化科技有限公司提供。具体操作按说明书执行，参考值0～3 mg·L-1。hs-CRP>3 mg·L-1为阳性。

1.4统计学方法用SPSS15.0 统计软件对数据进行统计分析，观测资料均为计数资料，组间比较采用卡方检验，相关性分析采用 Spearman 秩相关,相关系数为rs。检验水准α=0.05。

2结果

2.1各组ACA、hs-CRP的比较复发组和初发组hs-CRP水平分别与对照组比较，差异有统计学意义(χ2=7.391,10.882,P=0.025,0.005)，复发组hs-CRP与初发组相比，差异有统计学意义(χ2=8.542，P=0.033)。复发组ACA与对照组相比，差异有统计学意义(χ2=9.783，P=0.011)，复发组ACA与初发组ACA相比，差异有统计学意义(χ2=8.947,P=0.012)，初发组ACA与对照组相比，差异无统计学意义(χ2=0.549，P=0.753)，见表1。

2.2复发组与初发组治疗前后ACA、hs-CRP比较复发组及初发组除基础疾病治疗外，均进行抗血小板聚集治疗(拜阿司匹林100 mg一日一次口服，氯吡格雷50 mg一日一次口服) 、他汀类药物(阿托伐他汀钙40 mg每晚一次口服)及一种活血化瘀中药(血塞通注射液)、清除自由基(依达拉奉)、营养神经(小牛血去蛋白提取物注射液)治疗。复发组及初发组治疗前、治疗后2周hs-CRP比较，差异有统计学意义(χ2=12.374,9.186，P=0.005，0.014)。复发组及初发组治疗前、治疗后2周ACA比较，差异无统计学意义(χ2=0.325，2.147，P=0.951，0.753)，见表2。

表1　复发组、初发组、对照组ACA、hs-CRP阳性率比较

表2　复发组、初发组治疗前、治疗后2 周ACA、hs-CRP阳性率比较/例(%)

2.3复发组与初发组ACA与hs-CRP的相关性复发性脑梗死ACA、hs-CRP水平之间呈正相关(rs=0.450，P=0.001)。初发性脑梗死ACA、hs-CRP水平之间无相关性(rs= 0.095，P=0.250)。

3讨论

近年来，由免疫介导的脑血管病的研究越来越受到重视[9-10]，尤其是ACA与缺血性脑卒中关系的研究，被认为是心脑血管疾病发生的新危险因素[11-12]，脑血栓发生的机制与各种炎症因子及相应抗体密切相关[13]。 ACA是一组能多克隆免疫球蛋白,能与磷脂进行特异性结合,是一种自身抗体，也是抗磷脂抗体综合征(antiphospholipid antibody syndrome,APS)的标志性抗体[14]，其靶抗原主要是带负电荷的心磷脂,该心磷脂以血小板和内皮细胞膜为主,与多种自身免疫性疾病有关。

ACA引起血栓的机制是通过结合血管内皮细胞膜上的磷脂，损伤血管内皮细胞，使内皮细胞纤溶酶激活物质释放减少和前列腺素合成减少，使Ⅻ因子启动内源性凝血级联反应，导致血液呈高凝状态，从而使血栓形成因素增加[15]。此外ACA可以导致纤溶系统和蛋白C系统异常，促进心脑血管动脉粥样硬化的形成，导致血栓形成[16]。同时ACA也是判断脑梗死预后的重要生化指标[17]。本研究复发脑梗死组ACA与对照组相比，差异有统计学意义，复发脑梗死组ACA与初发脑梗死组ACA相比，差异有统计学意义，而初发脑梗死组ACA与对照组相比，差异无统计学意义，表明自身免疫反应在复发性脑梗死患者起一定作用，故持续监测ACA对预测脑梗死的复发有重要意义[18]。初发性脑梗死ACA持续升高不恢复者，有可能再次发生脑梗死。ACA是目前为止所知直接诱发血液高凝状态的唯一自身抗体[19]。国内外研究也表明ACA阳性者容易致脑梗死复发[20]。

C反应蛋白(C-reactive protein，CRP) 是一个无特异性的炎性标志物，是反映机体炎症的血清学敏感指标，在脑梗死的发生和发展过程中起到了一定的作用。CRP参与了动脉粥样硬化的起始、形成及发展的全过程。CRP 通过参与动脉粥样硬化的发生、演变及发展，从而导致了脑梗死的发生。hs-CRP和CRP实际上都是测定的C反应蛋白，只是测定方法、灵敏度、精密度不同。 hs-CRP是脑梗死的敏感检测指标[21-22]。近年来大量研究表明hs-CRP水平的变化不仅是脑梗死发生的独立危险因素，而且与脑梗死严重程度相关[23-24]。本研究复发脑梗死组和初发脑梗死组hs-CRP分别与对照组比较，差异有统计学意义，且复发脑梗死组与初发脑梗死组相比，差异有统计学意义。说明hs-CRP参与脑梗死的发生，与既往研究一致[25]，但在复发脑梗死组，hs-CRP增高可能更明显，体内炎症反应可能更强烈。

本研究复发脑梗死组及初发脑梗死组除基础疾病治疗外，均进行抗血小板聚集治疗、他汀类药物、活血化瘀中药、清除自由基及营养神经治疗后2周，与治疗前相比，hs-CRP差异有统计学意义；而ACA差异无统计学意义。说明常规急性脑梗死的治疗方案，对hs-CRP改变明显，而对ACA改变不明显。国外有类似报道用他汀类药物进行脑梗死一级和二级预防治疗时，能有效降低血浆 CRP水平[26]。目前对自身免疫相关的动脉粥样硬化尚无有效的干预手段。从 ACA导致血栓形成的机制可以看出，主要是抗凝治疗等措施。但此方面治疗的经验资料较少。研究表明低分子肝素有更好的优势：抗凝预后更好，生物利用度更佳，半衰期长，可以皮下注射，不需监测实验室指标等优点[27]。联合应用华法林和阿司匹林未显示额外获益，对于应用华法林者不推荐加用阿司匹林[28]。糖皮质激素与免疫抑制剂治疗和预防ACA阳性患者发生脑梗死事件的效果尚不确切，需谨慎使用。

本研究复发脑梗死组ACA、hs-CRP水平之间呈正相关，而初发脑梗死ACA、hs-CRP水平之间无相关性；且复发脑梗死组较初发性脑梗死组及对照组相比ACA、hs-CRP升高更明显。因此临床工作中脑梗死患者常规检测 ACA、hs-CRP并予动态观察，可为脑梗死复发高危人群的早期干预提供有价值的实验室参考指标。

总之复发脑梗死患者和ACA增高密切相关，复发性脑梗死患者ACA和hs-CRP存在相关性，两者相互作用，使炎症反应、固有免疫及适应性免疫交织在一起，对脑梗死的复发起一定作用。因此对ACA及hs-CRP阳性的脑梗死患者动态监测上述指标并进行干预治疗至关重要。

参考文献：

[1]中华医学会神经病学分会,脑血管病学组缺血性脑卒中二级预防指南撰写组.中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2010[J].中华神经科杂志，2010,43(2):154-160.

[2]Laloux P,Lemonnier F,Jamart J.Risk factors and treatment of stroke at the time of recurrence[J].Acta Neurol Belg,2010,110(4):299-302.

[3]崔若玫,吕昭萍,李喜枝.青年缺血性脑卒中抗心磷脂抗体的检测[J].中华全科医学,2010,8(4):432-436.

[4]张小宁,余妍,王菁,等.Hcy、ACA、FA联合检测在预测脑梗死发生中的临床价值[J].现代生物医学进展,2010,10(19):3650-3653.

[5]王丽萍,韩丙遵,王洪英.脑卒中患者抗心磷脂抗体检测的临床意义[J].中国医药指南,2010,8(6):10-11.

[6]张全福,肖永红.超敏 C-反应蛋白在老年原发性高血压到脑梗死进程中的作用[J].中国老年学杂志,2012,32(22):4877-4879.

[7]张根平.血清超敏C 反应蛋白水平与脑卒中病变的相关性分析[J].临床荟萃,2012,27(23):2082-2083.

[8]全国第四届脑血管病学术会议.各类脑血管病诊断要点[J].中华神经科杂志,1996,29(6):379-380.

[9]Cho SY,Oh CW,Bae HJ,et al.The prognostic factors that influence long-term survival in acute large cerebral infarction[J].J Korean Neurosurg Soc,2011,49(2):92-96.

[10] 李淞,贾小影,张逊娟.人尿激肽原酶对急性脑梗死患者hs-CRP 及t-PA的影响[J].中国老年学杂志,2010,30(23):3471-3473.

[11] Ruiz IG,Cuadrado MJ,Ruiz AI,et al.Evidence-based recommendations for the prevention and long-term management of thrombosis in antiphospholipid antibody-positive patients:report of a task force at the 13th International Congress on antiphospholipid antibodies[J].Lupus,2011,20(2):206-218.

[12] Artenjak A,Lakota K,Frank M,et al.Antiphospholipid antibodies as non-traditional risk factors in atherosclerosis based cardiovascular diseases without overt autoimmunity.A critical updated review[J].Autoimmun Rev,2012,11(12):873-882.

[13] 张弛,徐劲,张鹏飞.同型半胱氨酸、抗心磷脂抗体与脑血栓形成的相关性研究[J].安徽医学,2011,32(2):146-148.

[14] Devreese KM,Van HF.Anticardiolipin and anti-beta2 glycoprotein-I antibody cut-off values in the diagnosis of antiphospholipid syndrome:more than calculating the in-house 99th percertiles,even for new automated assays[J].Thromb Res,2011,128(6):598-600.

[15] Pengo V,Ruffatti A,Legnani C,et al.Incidence of a first thromboembolic event in asymptomatic carriers of high risk antiphospholipid antibody profile:a multicenter prospective study[J].Blood,2011,14(9):178-181.

[16] Weih F,Grabner R,Hu D,et al.Control of dichotomic innate and adaptive immune responses by artery tertiary lymphoid organs in atherosclerosis[J].Front Physiol,2012,3(1):226-230.

[17] 祝玲,屈继波,王文敏.缺血性卒中患者ACA、ANCA与病灶及再发的相关性研究[J].中国神经精神疾病杂志,2012,38(9):527-529.

[18] Dutta A,Mukherjee B,Das D,et al.Hypertension with elevated levels of oxidized low-density lipoprotein and anticardiolipin antibody in the circulation of premenopausal Indian women chronically esposed to biomass smoke during cooking[J].Indoor Air,2011,21(2):165-176.

[19] Motta M,Chirico G,Rebaioli CB,et al.Anticardiolipin and anti-beta2 glycoprotein I antibodies in infants born to mothers with antiphospholipid antibody-positive autoimmune disease:a follow-up study[J].Am J Perinatol,2006,23(4):247-251.

[20] 张英丽,赵晴,李新颖,等.缺血性脑血管病患者血清抗心磷脂抗体水平及其临床意义[J].中国老年学杂志,2011,31(15)：2860-2861.

[21] 张晓慧,李忠韬,张卓莉.C反应蛋白与超敏C反应的检测及其临床意义[J].中华临床免疫和变态反应杂志,2011,5(1):74-79.

[22] 张凤华,朱鸿,徐阔,等.急性缺血性脑卒中患者血清hs-CRP的检测及其临床意义[J].国际检验医学杂志,2014,35(14):1864-1865.

[23] Rajeshwar K,Kaul S,Al-Hazzani A,et al.C-reactive protein and nitric oxide levels in ischemic stroke and its subtypes:correlation with clinical outcome[J].Inflammation,2012,35(3):978-984.

[24] Huang Y,Jing J,Zhao XQ,et al.High-sensitivity C-reactive protein is a strong risk factor for death after acute ischemic stroke among Chinese[J].CNS Neurosci Ther,2012,18(3):261-266.

[25] Tsai NW,Lee LH,Huang CR,et al.The association of statin therapy and high-sensitivity C-reactive protein level for predicting clinical outcome in acute non-cardioembolic ischemic stroke[J].Clin Chim Actab,2012,413(24):1861-1865.

[26] Dinapoli M,Papa F.Angiotensin converting enzyme inhibitor use is associated with reduced plasma concentration of C-reactive protein in patients with first ever ischemic stroke[J].Stroke,2003,34(16):2922-2929.

[27] Rondina MT,Pendleton RC,Wheeler M,et al.The treatment of venous thromboembolism in special populations[J].Thromb Res,2007,119(4):391-402.

[28] Wajed J,Ahmad Y,Durrington PN,et al.Prevention of cardiovascular disease in systemic lupus erythematosus proposed guidelines for risk factor management[J].Rheumatology(Oxford),2004,43(1):7-12.

(收稿日期：2015-02-15，修回日期：2015-04-16)

doi:10.3969/j.issn.1009-6469.2015.09.041