国产酒石酸美托洛尔片的溶出度质量评价

严 菲，蔡美明，李忠红，陈民辉

江苏省食品药品监督检验研究院，南京 210008

国产酒石酸美托洛尔片的溶出度质量评价

严 菲，蔡美明，李忠红，陈民辉*

江苏省食品药品监督检验研究院，南京 210008

目的：通过考察国内7家不同生产企业的酒石酸美托洛尔片与参比制剂（商品名：倍他洛克TM）的体外溶出情况评价药品质量。方法：参照日本《药品品质再评价工程拟定流程》中对溶出度试验条件的规定，分别考察不同厂家的酒石酸美托洛尔片在水、pH 1.2的氯化钠盐酸溶液、pH 4.0的醋酸盐缓冲液及pH 6.8的磷酸盐缓冲液4种介质中的体外溶出行为，溶出方法为浆法，转速为50 r·min-1。采用相似因子法比较7家企业的酒石酸美托洛尔片与参比制剂溶出行为的差异。结果：7家企业酒石酸美托洛尔片的溶出行为存在较大差异，C、F、G企业样品在4种溶出介质中的f2值均小于50，溶出曲线与参比制剂不相似。结论：国内某些生产企业的酒石酸美托洛尔片与参比制剂的溶出行为有显著差异，仿制药品的质量应予以关注。

酒石酸美托洛尔片；参比制剂；溶出曲线；相似因子

酒石酸美托洛尔（metoprolol tartrate）是世界十大畅销药品之一，也是全球销量最大的β受体阻滞剂。本品作为治疗高血压、心绞痛的首选药物，入选中国 《国家基本药物目录》。1975年Astra公司研发酒石酸美托洛尔片，商品名为倍他乐克，历经20余年，至今仍畅销不衰。国内已有多家企业生产酒石酸美托洛尔片，但由于各企业制剂工艺、生产质量控制不同，其产品的内在质量存在较大差异。

比较多种pH溶出介质中药物的溶出曲线差异是药品审评机构评价口服固体制剂内在质量的一种重要手段，可用于评估不同来源的同一制剂内在质量差异[1]。目前文献未查阅到酒石酸美托洛尔片在多种介质中溶出曲线的对比研究的报道。因此，本文参照日本 《药品品质再评价工程拟定流程》中溶出度试验条件，对国产7个厂家生产的酒石酸美托洛尔片与参比制剂倍他洛克进行体外溶出行为比较，为国产酒石酸美托洛尔片的质量控制及处方工艺改进提供参考依据。

1 仪器与试药

1.1 仪器

AT 7smart off-line自动溶出系统（瑞士Sotax公司）；UV2401紫外可见分光光度计（日本岛津公司）；CPA225D型电子天平（德国赛多利斯天平公司）。

1.2 试药

酒石酸美托洛尔对照品（中国食品药品检定研究院，批号：100084-201102，纯度：100.0%）；浓盐酸、醋酸、醋酸钠、氯化钠、磷酸二氢钾、无水磷酸氢二钠均为分析纯；试验用水为去离子纯净水。

8家不同生产企业的酒石酸美托洛尔片取样资料见表1。

表1 8家生产企业的酒石酸美托洛尔片

2 方法与结果

2.1 测定条件

照紫外-可见分光光度法 （《中国药典》2010年版二部附录ⅣA）测定，在274 nm的波长处测定吸光度。

2.2 溶出介质的配制

介质1：蒸馏水。

介质2：pH 1.2氯化钠的盐酸溶液。取氯化钠2.0 g，加水适量溶解后，加盐酸7 mL，再加水稀释至1000 mL，摇匀，即得。

介质3：pH 4.0的醋酸盐缓冲液。将0.05 mol·L-1醋酸溶液与0.05 mol·L-1醋酸钠溶液按16.4∶3.6体积比混合，摇匀，即得。

介质4：pH 6.8的磷酸盐缓冲液。取磷酸二氢钾1.7 g和无水磷酸氢二钠1.775 g，加水溶解并定容至1000 mL，摇匀，即得。

2.3 对照品溶液的制备

精密称取酒石酸美托洛尔对照品约10 mg，置100 mL量瓶中，分别加“2.2”项下的4种溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。

2.4 溶出度测定

分别取“2.2”项下的4种溶出介质500 mL，采用浆法，转速为50r·min-1，分别在5、10、15、30、45min取溶液5 mL，同时补充同体积空白溶出介质。将取出的溶液用0.45 μm微孔滤膜过滤后，照“2.1”项下的条件测定，按外标法计算各时间点的溶出量。

参比制剂在4种溶出介质中的溶出曲线见图1。由图1可见，参比制剂在介质2、3、4中15 min内累积溶出量几乎达到100%，而在介质水中15 min内累积溶出量仅为82%，明显低于其他3种介质。厂家参比制剂研究结果曾显示，酒石酸美托洛尔在水中极易溶解。但在本含量测定试验中，采用水为溶剂时，含量测定结果只有95%，使用2%氯化钠的盐酸溶液为溶剂时，测定结果可达100%。分析原因可能是由于处方中的辅料减缓了酒石酸美托洛尔在水中溶解的速度。

图1 参比制剂样品在4中不同介质中的溶出曲线

7家国内企业生产的酒石酸美托洛尔片和参比制剂在4种溶出介质中的溶出曲线见图2。由图2可知，在4种介质中，仅有少数企业样品在15 min内累积溶出量达85%，6家企业（除企业C外）的样品在45 min内累积溶出量均达到80%以上。国产企业样品和参比制剂之间、国产企业样品之间的溶出过程均存在差异。

图2 7家企业样品与参比制剂在4种不同介质中的溶出曲线图

2.5 数据处理及分析

采用美国FDA推荐的相似因子法计算各企业样品与参比制剂的相似因子f2值，结果见表2。表明C、F、G企业样品在4种溶出介质中的f2值均小于50，溶出行为与参比制剂不相似。

表2 8家生产企业的酒石酸美托洛尔片在4种介质中的相似因子f2值

3 讨 论

3.1 溶出条件的选择

3.1.1 溶出仪的选择 本试验采用Sotax自动溶出仪，主要功能是自动进行样品取样收集，并实现自动吹扫残液，最大程度减少了误差，大大提高了试验效率。溶出仪的机械性能好坏对溶出度试验最终结果是否准确有着十分重要的影响，因此在本试验过程中，每三个月由Sotax工程师对仪器的机械参数（温度、桨杆晃动度、转速、溶出杯的中心度、溶出杯的垂直度、浆的中心高度、底板水平度等）进行校验后，采用水杨酸溶出度校准片对仪器进行化学校验，以确保测定结果准确性。

3.1.2 溶出试验条件的确定 《中国药典》[2]2010年版二部标准中溶出度试验以pH 1.2的氯化钠盐酸溶液为溶出介质，采用篮法，转速为100 r·min-1，取样时间为30 min，按此标准检验7家企业样品与参比制剂的溶出度，其结果均符合规定。如果仅从药品检验标准出发，很难判断产品内在质量和生产工艺的差异性。因此参照《药品品质再评价工程拟定流程》中对溶出度试验条件的规定，根据《日本药典》配制方法制备pH 1.2的氯化钠的盐酸溶液、pH 4.0的醋酸盐缓冲液及pH 6.8的磷酸盐缓冲液3种溶出介质，模拟消化道不同部位的体液，采用浆法取代篮法，转速为50 r·min-1（通常认为50 r·min-1与中老年人体内胃肠蠕动强度基本一致）。通过上述条件测定溶出曲线，可以发现不同厂家的样品溶出行为存在差异。

3.2 溶出曲线相似性的评价方法

溶出曲线相似性的评价方法有多种[3-4]，其中非模型依赖法——相似因子法和模型依赖法——Weibull分布模型法使用最多。美国FDA在1999年的《口服固体药物生物利用度和生物等效性研究指南》中首次推荐使用相似因子法来评价溶出度。FDA认为，相似因子f2可作为评价工艺或处方中辅料改变时制剂溶出曲线间的差异性评价参数，以及参比制剂与受试制剂间溶出曲线的差异性评价参数。因此，相似因子法被推荐为比较溶出曲线相似性的首选方法。当f2值在50～100时，表明两制剂的溶出曲线相似或等同；当f2值小于50时，表明两制剂的溶出曲线不相似。

3.3 国产酒石酸美托洛尔片的溶出曲线总体评价

本试验考察7家企业样品和参比制剂在4种介质中的溶出曲线情况，结果显示，不同企业样品溶出行为存在较大的差异，采用相似因子法比较，结果表明C、F、G企业样品在4种介质中的溶出曲线与参比制剂均不相似。制剂在体外溶出和体内吸收好坏，除和药物本身性质有关，还与处方、制剂原料、药物辅料、包衣材料和工艺条件等因素密切相关。由于7家企业所使用的原辅料、处方、制备工艺等不同，片剂质量存在较大差异。

4 小 结

溶出度是固体制剂的重点评价项目，其在一定程度上初步体现制剂的生物利用度，反映产品的内在工艺质量。本试验结果为国内企业改进制剂处方和生产工艺、评定和控制药品质量提供了参考依据，同时也为开展酒石酸美托洛尔片溶出度一致性评价工作奠定了基础。但这种溶出行为的差异是否影响国内产品的体内吸收过程及疗效，还有待进一步的探讨和研究。

[1] 张启明，谢沐风，宁保明等.采用多条溶出曲线评价口服固体制剂的内在质量[J].中国医药工业杂志，2009，40（12）：946.

[2] 国家药典委员会.中华人民共和国药典[S].二部，2010：864.

[3] 夏锦辉，刘昌孝.固体药物制剂的体外溶出度的统计学评价分析[J].中国药学杂志，2000，35（2）：130.

[4] 陈贤春，吴 清，王玉蓉，等.关于溶出曲线比较和评价方法[J].中国医院药学杂志，2007，27（5）：662.

Dissolution Evaluation of Metoprolol Tartrate Tablets

YAN Fei,CAI Mei-ming,LI Zhong-hong,CHEN Min-hui*
Jiangsu Institute for Food and Drug Control,Nanjing 210008

Objective:To evaluate the quality of metoprolol tartrate tablets from 7 different domestic manufacturers by determining their dissolution.Methods:The dissolution of different metoprolol tartrate tablets were determined in the following 4 kinds of mediums,namely water,pH 1.2 sodium chloride hydrochloric acid solution,pH 4.0 acetate buffer solution and pH 6.8 phosphate buffer solution.The dissolution tests were proceeded by paddling at 50 r·min-1.The differences in the dissolution rates among the reference preparation and the 7 domestic products were evaluated by a similarity factor method.Results:The dissolution curves of metoprolol tartrate tablets from the 7 domestic manufacturers were different.Thef2factors of products from manufacturers C,F and G were under 50.The drug release behavior showed significant difference with that of the reference preparation.Conclusion:There are significant differences in the quality among the metoprolol tartrate tablets from different manufactures.Attentions should be paid to the quality of domestic metoprolol tartrate tablets.

Metoprolol tartrate tablets;Reference preparation;Dissolution curve;Similarity factor

R927.11

A

1673-7806（2015）06-546-03

严菲，女，主管药师 E-mail:planfy77@sina.com

*通讯作者陈民辉，男，主任药师 E-mail:Chenminhui@sina.com

2015-04-29

2015-11-20