不同类型胆管癌临床诊断及治疗的选择

赵芳良(综述)，陈春雷(审校)

(湛江市第二人民医院肝胆外科，广东 湛江 524003)



不同类型胆管癌临床诊断及治疗的选择

赵芳良△(综述)，陈春雷※(审校)

(湛江市第二人民医院肝胆外科，广东 湛江 524003)

胆管癌是最常见的胆管恶性肿瘤，是继肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)后第2常见的肝胆恶性肿瘤[1]，其特征病变包括进行性加重的无痛性梗阻性黄疸、肝内胆管扩张、肝门肿块、胆囊萎缩等，胆管癌预后极差，确诊后中位生存期仅为1年；对于早期确诊者的有效治疗方法也仅是手术切除癌灶[2]。随着医学研究技术及方法的进步，越来越多的学者从分子、细胞、动物模型及临床实验等水平对不同类型胆管癌的诊断及治疗进行了深入的研究，并取得一定成果，但仍未发现具有特异性诊断价值的生化指标及理想的治疗方法。现就不同类型胆管癌的诊断、治疗措施综述如下。

1胆管癌分型

在国内，胆管癌一般是指原发于左右肝管至胆总管下端的肝外胆管癌，不含肝内的胆管细胞癌、胆囊癌及壶腹部癌；根据肿瘤部位又分为上段胆管癌、中段胆管癌和下段胆管癌；上段胆管癌亦称肝门部胆管癌(perihilar cholangiocarcinoma，pCCA)、近端胆管癌、肝胆管癌，占全部胆管癌的23.5%～58.0%；中段胆管癌较早出现黄疸；下段胆管癌是指位于胆囊管与胆总管汇合处以下的肿瘤，约占胆管癌的20%[3]。在国外，根据解剖结构胆管癌分为肝内胆管癌(intrahepatic cholangiocarcinoma，iCCA)和肝外胆管癌(extrahepatic cholangiocarcinoma，eCCA)，eCCA又分为pCCA和远端胆管癌(distal cholangiocarcinoma，dCCA)；二级胆管作为iCCA与eCCA的分界，胆囊管汇入胆总管处为pCCA与dCCA的分界点[4]；pCCA相当于国内分类中的上、中段胆管癌，dCCA相当于下段胆管癌。

2胆管癌诊断和治疗

因胆管癌结构位置特别、早期临床特征不明显，所以早期确诊较为困难。

2.1iCCA的诊断与治疗

2.1.1iCCA的诊断iCCA分为3种类型：肿块型、管周浸润型和导管内生型[5]。iCCA的非特异性症状包括腹痛、恶病质、不适、疲劳、盗汗等[4]。iCCA常表现为肝内组织肿块；影像学检查方法包括CT和磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)等。MRI增强扫描提高了MRI检测iCCA的灵敏度。iCCA在静脉期造影时是逐步吸收对比剂，而HCC则是在动脉期快速摄取对比剂，静脉期对比剂从癌灶中缓慢流出[6]。CT与MRI在评估肿瘤大小及检测卫星病灶方面具有相似的效能，但CT在评估血管侵犯、鉴定肝外转移、评估肿瘤手术可切性方面较MRI更有价值[7]。糖类抗原19-9(carbohydrate antigen 19-9，CA19-9)是一种肿瘤生物标志物，其血清水平有助于诊断胆管癌，但是此方法检测iCCA的灵敏度仅为62%、特异度为63%[8]。此外，在良性疾病中(如细菌性胆管炎、胆总管结石病)也可以观察到CA19-9水平的升高[2]。高水平的CA19-9(≥1000 U/mL)与转移性iCCA有关，因此CA19-9检测可以用于疾病分期而不是诊断[9]。混合型肿瘤具有HCC与iCCA的组织学及影像学特点，而细胞角蛋白7和细胞角蛋白19的免疫组织化学分析有利于鉴别混合性肝细胞性胆管癌——如果肿瘤组织细胞角蛋白阳性可认为是混合性肝细胞性胆管癌[7,10]。iCCA的最终确诊需要肝组织活检。根据世界卫生组织的分类标准，iCCA可以是腺癌或黏液性癌[4]。

2.1.2iCCA的治疗iCCA的治疗首先考虑手术切除，如果肿瘤具有潜在可切除性，且患者能够耐受手术，则应接受手术治疗。手术切除后，患者的无病中位生存期为26个月，复发率为60%～65%，约60%的患者术后存活5年[11]。与iCCA复发率及术后生存期减少相关的因素包括血管侵袭、淋巴结转移、多发肿瘤及肝硬化[12-13]。S100A4是钙结合蛋白S100家族的成员之一，其在肿瘤细胞核的表达与胆管癌术后患者中位生存期下降及术后肿瘤转移有关[14]。肝移植治疗iCCA具有较大争议。据报道，肝移植后iCCA患者5年内复发率为70%，无病中位生存期为8个月[10]。然而，在肝硬化的情况下，iCCA(<2 cm)患者接受肝移植的预后与接受肝移植的HCC患者的预后基本一样[7,15-16]。局部治疗包括经动脉化疗栓塞和射频消融，是不可切除的iCCA患者的选择，且具有一定的疗效[17]。晚期iCCA患者的标准化治疗方案是吉西他滨联合顺铂全身化疗[18]。

2.2pCCA的诊断与治疗

2.2.1pCCA的诊断pCCA有外生性和胆管内生性两种宏观生长方式。外生型或肿块型pCCA又可分为结节亚型或管周亚型(最常见的亚型)[19]；胆管内生型pCCA也分为胆管内生长型、泌黏蛋白型、乳头状瘤型和囊状型[7]。pCCA非特异性症状包括腹部不适、恶病质、消瘦和疲惫。pCCA的典型表现与伴随黄疸的胆管梗阻、罕见胆管炎的临床表现基本一样[7]，肥大、萎缩的肝叶混合存在，以不受累的肝叶代偿性肥大、受累肝叶萎缩为特征，查体时可有肝叶凸起感[4]；实验室检查包括碱性磷酸酶和胆红素检测，其仅反映有胆汁淤积和胆管炎的存在，并不能提供诊断pCCA的特异性信息。与iCCA相比，CA19-9的血清水平在pCCA诊断中更缺乏特异性。血清免疫球蛋白4的水平对pCCA的诊断作用也不大[4]。除MRI和CT外，磁共振胰胆管造影术(magnetic resonance cholangiopancreatography，MRCP)、内镜逆行胰胆管造影(endoscopic retrograde cholangiography，ERC)以及超声内镜亦用于pCCA的诊断，其中，MRI和MRCP是pCCA首选影像学检查方法，其在评估癌灶范围及肿瘤可切除性的准确度方面高达95%[4]。经细针穿刺的内镜超声检查有助于评估区域淋巴结肿大及癌灶大网膜转移的pCCA，胆细针穿刺术不应在原发性肿瘤中进行，因其可以播散肿瘤细胞[20]。ERC通过对胆管树取样，行刷片细胞学检查和内镜活检，从而有助于pCCA的诊断；在胆管梗阻情况下，ERC还可行扩张胆管置入支架治疗。荧光原位杂交(fluorescence in situ hybridization，FISH)分析提高了细胞学诊断pCCA的灵敏度[21]，FISH 能够检测染色体多倍体症或至少7号染色体的三倍体、四倍体扩增，胆管中显著狭窄部位检测到染色体多倍体症可以诊断pCCA，染色体多倍体症随着时间推移可连续被确诊[22]。四倍体可以在有丝分裂M期看到，应该谨慎解读，7号染色体三倍体症经常在胆管炎中观察到[2]。FISH检测染色体多倍体症也被用于预测无肿块或有可疑细胞学检查的原发性硬化性胆管炎(primary sclerosing cholangitis，PSC)患者恶性肿瘤的发展。研究显示，合并染色体多倍体症及CA19-9>129 U/mL的PSC患者最后全部发展为胆管癌且大部分是在2年内形成[23]。

2.2.2pCCA的治疗pCCA的治疗包括手术切除和新辅助放化疗后肝移植。手术切除包括肝叶和胆管切除、区域淋巴结清扫和Roux-en-Y胆管空肠吻合。根治性手术切除的潜在禁忌证包括：对侧或双侧血管侵袭、pCCA侵犯至两侧二级胆管分支水平。区域淋巴结肿大并不一定是手术的绝对禁忌证[24]。有时，癌灶也许能够手术切除，但所剩下的肝叶体积有限，在这种情况下，可通过术前缓解胆管梗阻，减少受累肝叶的门静脉癌栓，如对侧未受累肝叶代偿性增生，最后手术切除肿瘤是有可能的[25]。切缘阴性的pCCA患者术后5年生存率为11%～14%[24]。随着新的肝移植草案的颁布，对采用严格标准(表1)精选的患者来说，新辅助放化疗后肝移植已成为一个较为有吸引力的选择[25]。研究发现，65%的患者新辅助治疗后肝移植存活了5年[26]。

表1　pCCA肝移植标准

pCCA：肝门部胆管癌；ERC：内镜逆行胰胆管造影；CA19-9：糖类抗原19-9；FISH：荧光原位杂交；MRCP：磁共振胰胆管造影；PSC：原发性硬化性胆管炎

Welling等[27]采取立体定向体部放射治疗及卡培他滨化疗后肝移植术方案对不可切除的淋巴结阴性的pCCA患者进行治疗，结果显示，12例接受上述联合方案治疗的患者有11例发生肝移植相关并发症，其1年生存率为83%。对患者的严格挑选是术后预后效果好的前提，选择的标准包括肿瘤径向直径≤3 cm，无肝内或肝外转移，患者无PSC情况，癌灶不可切除[25]。因为肝实质病变存在，PSC患者通常需要肝移植治疗而非仅手术切除肿瘤。对于无肿瘤切除或肝移植术治疗指征的患者，推荐使用吉西他滨联合顺铂全身化疗。对于合并胆管梗阻的患者，充分引流是必不可少的，其可以舒缓胆汁淤积并提高患者对化疗耐受力[7]。

2.3dCCA的诊断与治疗导管内乳头状瘤和胆管上皮内瘤变是dCCA的癌前病变[28]。dCCA位于为胆囊管在胆总管入口至Vater壶腹，也因此dCCA很难与早期胰腺癌相鉴别[7]。患者的临床表现与pCCA患者类似，典型表现为无痛性黄疸，实验室检查基本胆管梗阻的一样。大多数研究把dCCA与pCCA归为eCCA，因此与pCCA的诊断一样，横断面成像、内窥镜超声及ERC同样适用于dCCA的诊断。dCCA的诊断是建立在显著狭窄、FISH检测染色体多倍体症和(或)细胞学检查阳性的基础上的[4]。dCCA手术治疗通常采用胰十二指肠切除术(Whipple术)，手术切缘阴性的患者术后 5年生存率仅为27%[12]。新辅助放化疗的作用是有限的，对于无Whipple术指征的患者也许可以考虑化疗[7]。

3小结

胆管癌的治疗方法有限，其总体生存率低，治疗的标准化方法还未建立，要在治疗上取得突破，还需进一步的研究。目前，胆管癌的诊断仍基于临床诊断标准，比如胆管狭窄、恶性肿瘤征象、血清CA19-9水平升高、MRI成像可见团块影等。胆管癌的早期确诊有助于选择治疗方法，然而，尽管在胆管癌诊断方面有进步，如成像技术改善、细胞学技术进步，但是要达到早期诊断的目的还需要进一步研究。

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摘要：胆管癌是胆管上皮细胞分化异常的肝胆管肿瘤，根据解剖位置可分为肝内胆管癌(iCCA)、肝门部胆管癌(PCCA)、远端胆管癌。因胆管癌的位置特别、患者早期临床特征不明显，所以早期确诊较为困难。胆管癌的确诊需要高度特异性指标与临床、内镜、影像学检查等相结合。iCCA通常采取外科治疗，而对部分PCCA可以选择新铺助放化疗后肝移植治疗。

关键词：胆管癌;临床诊断;治疗

Clinical Diagnosis and Treatment of Different Types of CholangiocarcinomasZHAOFang-liang,CHENChun-lei.(DepartmentofHepatobiliarySurgery,ZhanjiangSecondPeople′sHospital,Zhanjiang524003,China)

Abstract:Cholangiocarcinoma(CCA) is a bile duct tumor with bile duct epithelial cell disdifferentiation.According to anatomical location,it can be divided into intrahepatic biliary cancer,perihilar cholangiocarcinoma and distal cholangiocarcinoma.Because of its special anatomic location and silent clinical feature,it is difficult to be diagnosed at early stage.Cholangiocarcinoma′diagnosis requires indexes of high degree of specificity and multidisciplinary approaches including clinical,endoscopic, and radiographic examination.Patients with intrahepatic cholangiocarcinoma usually take surgical treatment,but patients with perihilar cholangiocarcinoma can select liver transplantation after neoadjuvant chemoradiation.

Key words:Cholangiocarcinoma; Clinical diagnosis; Treatment

收稿日期：2014-03-20修回日期：2014-08-19编辑：辛欣

基金项目：广东省湛江市财政资金科技专项竞争性分配项目(2012CO30205)

中图分类号：R730
doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.05.016

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)05-0811-03