氧化应激与糖尿病血糖波动

盛冲霄(综述)，黎红华(审校)

(广州军区武汉总医院神经内科，武汉 430070)



氧化应激与糖尿病血糖波动

盛冲霄△(综述)，黎红华※(审校)

(广州军区武汉总医院神经内科，武汉 430070)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.05.032

随着社会的高速发展以及人民生活水平的提高，人们的生活规律也有了很大的改变，而糖尿病的发病率也因此而不断增加。糖尿病对大血管、微血管以及神经的损害越来越受到关注。文献报道，糖尿病患者卒中的发生率为正常人群的2～3倍[1]。诸多常见的危险因素，如吸烟、高血脂、高血压等均可使活性氧类产生增多[2]，而有研究表明，氧化应激在糖尿病的发病机制中不可或缺，血糖波动更加剧了氧化应激反应[3-4]。现对氧化应激与糖尿病血糖波动的关系进行综述。

1氧化应激

1.1氧化应激的概念氧化应激是指机体受到内、外界环境中各种有害刺激时，体内或细胞内氧自由基的产生超过了清除能力，活性氧类在体内蓄积而导致组织、细胞损伤的过程[5]。活性氧类主要包括过氧化氢(H2O2)、次氯酸(HOCl)、超氧化亚硝酸盐阴离子(ONOO-)，氧自由基，如超氧阴离子、一氧化氮、羟自由基(OH-)等是具有氧化还原潜能的氧的衍生物。2004年Ceriello和Motz[6]提出，氧化应激是胰岛素抵抗、糖尿病以及心血管疾病的病理生理基础，这便是共同土壤学说。

1.2活性氧类的来源细胞内活性氧类的来源多种多样,活性超氧阴离子主要产于：①花生四烯酸途径；②线粒体呼吸链；③黄嘌呤氧化酶对黄嘌呤以及次黄嘌呤的氧化；④还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH)氧化酶。超氧阴离子既可以与一氧化氮合酶产生的一氧化氮反应，生成强氧化剂过氧亚硝基，亦可被超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)降解为相对稳定的过氧化氢。之后，过氧化氢可被谷胱甘肽过氧化物酶或者触酶反应分解代谢；通过Fenton反应与Fe2+作用生成羟自由基；被髓过氧物酶降解，成为羟自由基的另一来源(图1)[7]。血管内皮细胞、平滑肌细胞、外膜成纤维细胞等都能产生活性氧类，而生成活性氧类的酶主要有线粒体电子传递系统中的NADPH氧化酶、氧化酶(血管活性氧类的主要来源)、黄嘌呤氧化酶、髓氧化酶、脂质氧化酶、一氧化氮合酶、血色素氧化酶以及过氧化酶等[2,8]。当然，体内也存在抗氧化系统，分为酶抗氧化系统与非酶抗氧化系统，前者包括SOD、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶等，而后者则包括维生素C、维生素E、谷胱甘肽、褪黑素、α-硫辛酸、类胡萝卜素以及微量元素铜、锌、硒等[9]。在病理情况下，氧自由基的产生超过机体的抗氧化能力，活性氧类便在体内蓄积。

1.3活性氧类的作用机制活性氧类是具有强氧化性的有氧代谢副产物，是机体吞噬细胞、消灭入侵微生物的重要防御武器，活性氧类产生过多及代谢平衡破坏所导致的氧化应激与多种疾病的病理过程相关，如糖尿病、神经变性疾病、动脉粥样硬化、肿瘤等[10]，而这些疾病反过来也会导致活性氧类产生增多。血管、心脏、肾脏、神经系统等人体重要的组织器官都可以成为活性氧类作用的靶器官。相关实验证实，血管壁内超氧阴离子自由基(O2-)生成增加可导致内源性一氧化氮减少，致使血管舒张功能障碍，并参与血管重构，其作用机制涉及到对氧化还原敏感的多个信号分子和第二信使，如促分裂原活化蛋白激酶、蛋白酪氨酸磷酸化酶、酪氨酸激酶、前炎症基因、离子通道以及Ca2+等[11]。

2氧化应激与糖尿病的发病过程

氧化应激贯穿于糖尿病的发病过程，并且是糖尿病并发症发生的基础，这便是Brownlee[12]提出的糖尿病统一机制学说。Monnier等[13]的研究证实，2型糖尿病患者尿液中人8异前列腺素F2α(8-iso-prostaglandin F2α，8-iso-PGF2α)的水平明显高于健康对照者。8-iso-PGF2α为自由基介导的花生四烯酸氧化形成的产物，是反映氧化应激的可靠指标[14-15]。

糖尿病发病后，持续的高血糖状态可进一步加重氧化应激损伤，而氧自由基在体内的大量堆积反过来又加重糖尿病的病情。高血糖可以通过以下途径产生活性氧类[16]：①通过包括细胞内葡萄糖自氧化、蛋白质非酶糖化、蛋白糖基化、糖基化终末产物的形成以及醛糖还原酶多元醇代谢途径的活化等使活性氧类产生增多；②高血糖激活蛋白激酶C(protein kinase C,PKC)，进而活化细胞NADPH氧化酶，导致活性氧类产生，同时活性氧类又可促进PKC的活化，从而形成正反馈，促进更多的活性氧类生成；③高血糖使抗氧化酶活性降低，破坏正常的抗氧化系统，明显削弱机体清除自由基的能力[17]。高血糖促进抗氧化蛋白的灭活和糖化，使SOD以及谷胱甘肽过氧化物酶活性降低，抗氧化防御反应降低(图1)。

PKC：蛋白激酶C；ROS：活性氧类；AGE：高级糖基化终产物

图1高血糖与氧化应激相互作用的途径解析

长期高血糖可直接或间接引起胰岛β细胞功能损害。胰岛β细胞抗氧化系统相对薄弱，特别是在患有糖尿病的情况下，SOD、还原型谷胱甘肽、维生素E、维生素C等抗氧化物质的水平降低，使机体清除自由基的能力明显减弱[13,18]，因而对活性氧类介导的损害非常敏感。同时，糖尿病增多的活性氧类通过激活c-Jun氨基末端激酶通路，诱导胰腺十二指肠同源异型盒1(pancreatic and duodenal homeobox-1，PDX-1)信使RNA水平降低，从而导致PDX-1的合成减少[19-20]。在胰岛β细胞发生、分化、成熟及再生等过程中，PDX-1扮演着重要角色，PDX-1合成减少可导致胰岛β细胞发生、分化、成熟及再生障碍[20]。此外，活性氧类还可降低PDX-1与胰岛DNA结合的活性，导致胰岛素合成减少[21]。另外，在氧化应激致胰岛β细胞损伤中，高非酯化脂肪酸也是关键因素，高非酯化脂肪酸以及高血糖可直接导致活性氧类生成增加，胰岛素分泌减少[22]。长期氧化与抗氧化能力失衡导致的胰岛β细胞功能损害又是糖尿病发生、发展的一个重要机制[23]。活性氧类作为信号分子，可以激活核因子κB、蛋白激酶、c-Jun氨基末端激酶/应激活化蛋白激酶、p38促分裂原活化蛋白激酶及己糖胺信号通路等应激敏感通路，引起细胞损伤，这些与胰岛素抵抗以及胰岛素敏感性降低都有关系[24]。活性氧类通过这些途径又使血糖进一步升高，这样便形成了一个自我催化的循环，加重了糖尿病病情。

3血糖波动与氧化应激

血糖波动又称血糖飘移，是指血糖水平在峰值与谷值间漂移变化所形成的不稳定状态。与持续性高血糖状态相比，波动性高血糖对血管的损害更为严重，日内血糖波动对氧化应激的作用强于慢性持续性高血糖[13]。血糖波动在糖尿病内皮功能损伤中起重要作用，并参与了糖尿病血管病变的过程[1]。有研究以平均血糖波动幅度(mean amplitude of glycemic excursions,MAGE)评价糖尿病患者的血糖波动，通过比较糖尿病患者MAGE与血8-iso-PGF2α、硫代巴比妥酸活性产物、8-羟化脱氧鸟苷等氧化应激敏感指标以及炎性敏感指标高敏C反应蛋白的关系发现，MAGE与各氧化应激敏感指标以及高敏C反应蛋白间存在显著相关性，表明血糖波动幅度大的糖尿病患者处于高氧化应激以及慢性炎症状态[25]。另外有研究显示，血糖波动降低了脂联素的水平，而脂联素的水平与糖尿病代谢紊乱及动脉粥样硬化均相关，其水平的降低增加了两者的风险[26-27]。

血糖波动可通过不同的代谢途径产生活性氧类，从而诱导细胞内的氧化应激反应，启动和调节炎性因子的基因转录。对糖尿病前期患者的研究表明，血糖波动是加剧体内氧化应激反应的主要原因；在初诊2型糖尿病患者中，相较于糖化血红蛋白(hemoglobin A1c，HbA1c)，血糖波动对氧化应激的作用更加显著[28]。大型临床研究发现，单一的以HbA1c作为血糖控制指标并不能有效减少糖尿病血管并发症的发生风险[29-30]，而控制血糖并有效改善血糖波动可显著降低体内氧化应激水平[31-32]。Su等[33]在研究中发现，MAGE≥3.4 mmol/L是心血管疾病的一项独立预测指标，患者平均血糖值相近或HbA1c水平相近，但是血糖的飘移度可能存在很大不同。餐后血糖漂移与颈动脉内中膜厚度独立相关，其可能独立于其他危险因素参与了2型糖尿病患者动脉粥样硬化的形成[33]。Muggeo等[34]研究报道，长期空腹血糖漂移是2型糖尿病患者死亡的一个独立预测指标。体外试验指出，与平稳的高血糖状态相比，血糖漂移更能激活核因子κB以及PKC通路，导致黏附分子表达增加，糖基化终末产物过度形成[35-36]。Quagliaro等[36]的研究显示，暴露在间歇性高糖中的内皮细胞凋亡可能与活性氧类的过度产生相关，其通过 PKC依赖的途径活化NADPH，表明血糖波动加速了糖尿病动脉粥样硬化的发生、发展。Takei等[37]发现，急性高血糖可通过多种途径诱导交感神经功能障碍，包括高血糖、高胰岛素血以及氧化应激增加。现有的证据表明，严格控制血糖、减少血糖飘移的频率和大小可能在控制糖尿病长期并发症方面与HbA1c一样重要。

4小结

氧化应激贯穿糖尿病的整个发病过程，血糖波动更是加重了氧化应激反应，其也是胰岛β细胞损伤以及胰岛素抵抗发生的基础，并增加了脑血管病的发生风险。因而，糖尿病患者在预防脑血管病并发症方面，除了尽早积极有效控制血糖外，更应注意血糖平稳，尽量避免血糖的上下波动[38]。临床上，应该把MAGE与HbA1c一起作为血糖控制的指标。

临床对于抗氧化剂的研究也在进行，目前对于抗氧化剂的研究主要集中于维生素C、维生素E以及合成制剂普罗布考上[39-40]，但对于抗氧化剂是否可用于预防心脑血管病尚存在争议。另有研究表明，促红细胞生成素通过调节丝氨酸-苏氨酸激酶的活性，降低氧化应激程度，这可能是糖尿病患者抗氧化的新策略[41]。另外，对于肥胖型糖尿病患者，胆胰分流术可显著减轻患者体质量，减轻氧化应激所导致的血糖波动[42]。此外，中药抗氧化的研究也逐渐成为热点，对中药菊苣提取物的研究显示，其可显著降低链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠的总胆固醇、三酰甘油及低密度脂蛋白水平，升高高密度脂蛋白、SOD、谷胱甘肽以及谷胱甘肽-S-转移酶等抗氧化剂的水平[43]。相信随着研究的深入，对于氧化应激在糖尿病及其脑血管并发症中所扮演的角色将日渐清晰，抗氧化药物也将发挥更大的作用。

参考文献

[1]Torimoto K,Okada Y,Mori H,etal.Relationship between fluctuations in glucose levels measured by continuous glucose monitoring and vascular endothelial dysfunction in type 2 diabetes mellitus[J].Cardiovasc Diabetol,2013,12:1.

[2]Singh U,Jialal I.Oxidative stress and atherosclerosis[J].Pathophysiology,2006,13(3):129-142.

[3]Baradaran A,Nasri H,Rafieian-Kopaei M.Oxidative stress and hypertension:possibility of hypertension therapy with antioxidants[J].J Res Med Sci,2014,19(4):358-367.

[4]Yamazaki M,Hasegawa G,Majima S,etal.Effect of repaglinide versus glimepiride on daily blood glucose variability and changes in blood inflammatory and oxidative stress markers[J].Diabetol Metab Syndr,2014,6:54.

[5]Runge MS,Molnar K,Madamanchi NR.″Old″ hearts and arteries:the role of oxidative stress[J].Trans Am Clin Climatol Assoc,2010,121:52-58.

[6]Ceriello A,Motz E.Is oxidative stress the pathogenic mechanism underlying insulin resistance,diabetes,and cardiovascular disease?The common soil hypothesis revisited[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol,2004,24(5):816-823.

[7]Margaill I,Plotkine M,Lerouet D.Antioxidant strategies in the treatment of stroke[J].Free Radic Biol Med,2005,39(4):429-443.

[8]Bonomini F,Tengattini S,Fabiano A,etal.Atherosclerosis and oxidative stress[J].Histol Histopathol,2008,23(3):381-390.

[9]Penckofer S,Schwertz D,Florczak K.Oxidative stress and cardiovascular disease in type 2 diabetes:the role of antioxidants and pro-oxidants[J].J Cardiovasc Nurs,2002,16(2):68-85.

[10]Allen CL,Bayraktutan U.Oxidative stress and its role in the pathogenesis of ischaemic stroke[J].Int J Stroke,2009,4(6):461-470.

[11]Puddu P,Puddu GM,Cravero E,etal.The molecular sources of reactive oxygen species in hypertension[J].Blood Press,2008,17(2):70-77.

[12] Brownlee M.Biochemistry and molecular cell biology of diabetic complications[J].Nature,2001,414(6865):813-820.

[13]Monnier L,Mas E,Ginet C,etal.Activation of oxidative stress by acute glucose fluctuations compared with sustained chronic hyperglycemia in patients with type 2 diabetes[J].JAMA,2006,295(14):1681-1687.

[14]Siegelaar SE,Kulik W,van Lenthe H,etal.A randomized clinical trial comparing the effect of basal insulin and inhaled mealtime insulin on glucose variability and oxidative stress[J].Diabetes Obes Metab,2009,11(7):709-174.

[15]Patrignani P,Tacconelli S.Isoprostanes and other markers of peroxidation in atherosclerosis[J].Biomarkers,2005,10 Suppl 1:S24-29.

[16]Maritim AC,Sanders RA,Watkins JB 3rd.Diabetes,oxidative stress,and antioxidants:a review[J].J Biochem Mol Toxicol,2003,17(1):24-38.

[17]D′Souza B,D′Souza V,Sowmya S,etal.A comparative study on oxidative stress and antioxidant status in ischemic stroke patients with and without diabetes[J].Indian J Clin Biochem,2008,23(3):218-222.

[18]Tanaka Y,Tran PO,Harmon J,etal.A role for glutathione peroxidase in protecting pancreatic beta cells against oxidative stress in a model of glucose toxicity[J].Proc Natl Acad Sci U S A,2002,99(19):12363-12368.

[19]Kaneto H,Xu G,Song KH,etal.Activation of the hexosamine pathway leads to deterioration of pancreatic beta-cell function through the induction of oxidative stress[J].J Biol Chem,2001,276(33):31099-31104.

[20]Kaneto H,Nakatani Y,Kawamori D,etal.Role of oxidative stress,endoplasmic reticulum stress,and c-Jun N-terminal kinase in pancreatic beta-celldysfunction and insulin resistance[J].Int J Biochem Cell Biol,2006,38(5/6):782-793.

[21]Boucher MJ,Selander L,Carlsson L,etal.Phosphorylation marks IPF1/PDX1 protein for degradation by glycogen synthase kinase 3-dependent mechanisms[J].J Biol Chem,2006,281(10):6395-6403.

[22]Oprescu AI,Bikopoulos G,Naassan A,etal.Free fatty acid-induced reduction in glucose stimulated insulin secretion-evidence for a role of oxidative stress in vitro and in vivo[J].Diabetes,2007,56(12):2927-2937.

[23]Bonnefont-Rousselot D,Bastard JP,Jaudon MC,etal.Consequences of the diabetic status on the oxidant/antioxidant balance[J].Diabetes Metab,2000,26(3):163-176.

[24]Raquel S,Carla C.Oxidative stress,inflammation and angiogenesis in the metabolic syndrome[M].New York:Springer-Verlag New York Inc,2009:33-63.

[25]Chang CM,Hsieh CJ,Huang JC,etal.Acute and chronic fluctuations in blood glucose levels can increase oxidative stress in type 2 diabetes mellitus[J].Acta Diabetol,2012,49(Suppl 1):S171-177.

[26]Tsai CJ,Hsieh CJ,Tung SC,etal.Acute blood glucose fluctuations can decrease blood glutathione and adiponectin levels in patients with type 2 diabetes[J].Diabetes Res Clin Pract,2012,98(2):257-263.

[27]Nakamura K,Fuster JJ,Walsh K.Adipokines:a link between obesity and cardiovascular disease[J].J Cardiol,2013,63(4):250-259.

[28]Zheng F,Lu W,Jia C,etal.Relationships between glucose excursion and the activation of oxidative stress in patients with newly diagnosed type 2 diabetes or impaired glucose regulation[J].Endocrine,2010,37(1):201-208.

[29]ADVANCE Collaborative Group,Patel A,MacMahon S,etal.Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes[J].N Engl J Med,2008,358(24):2560-2572.

[30]Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group,Gerstein HC,Miller ME,etal.Effects of Intensive glucose lowering in type 2 diabetes[J].N Engl J Med,2008,358(24):2545-2559.

[31]Monnier L,Colette C,Mas E,etal.Regulation of oxidative stress by glycaemic control:evidence for an independent inhibitory effect of insulin therapy[J].Diabetologia, 2010,53(3):562-571.

[32]Bao YQ,Zhou J,Zhou M,etal.Glipizide controlled-release tablets,with or without acarbose,improve glycaemic variability in newly diagnosed type 2 diabetes[J].Clin Exp Pharmacol Physiol,2010,37(5/6):564-568.

[33]Su G,Mi S,Tao H,etal.Association of glycemic variability and the presence and severity of coronary artery disease in patients with type 2 diabetes[J].Cardiovasc Diabetol,2011,10:19.

[34]Muggeo M,Zoppini G,Bonora E,etal.Fasting plasma glucose variability predicts 10-year survival of type 2 diabetic patients:the Verona Diabetes Study[J].Diabetes Care,2000,23(1):45-50.

[35]Hou ZQ,Li HL,Gao L,etal.Involvement of chronic stresses in rat islet and INS-1 cell glucotoxicity induced by intermittent high glucose[J].Mol Cell Endocrinol,2008,291(1/2):71-78.

[36]Quagliaro L,Piconi L,Assaloni R,etal.Intermittent high glucose enhances apoptosis related to oxidative stress in human umbilical vein endothelial cells:the role of protein kinase C and NAD(P)H-oxidase activation[J].Diabetes,2003,52(11):2795-2804.

[37]Takei Y,Tomiyama H,Tanaka N,etal.Close relationship between sympathetic activation and coronary microvascular dysfunction during acute hyperglycemia in subjects with atherosclerotic risk factors[J].Circ J,2007,71(2):202-206.

[38]Wright E Jr,Scism-Bacon JL,Glass LC.Oxidative stress in type 2 diabetes:the role of fasting and postprandial glycaemia[J].Int J Clin Pract,2006,60(3):308-314.

[39]Heart Protection Study Collaborative Group.MRC/BHF Heart Protection Study of antioxidant vitamin supplementation in 20,536 high-risk individuals:a randomised placebo-controlled trial[J].Lancet,2002,360(9326):23-33.

[40]Sawayama Y,Shimizu C,Maeda N,etal.Effects of probucol and pravastatin on common carotid atherosclerosis in patients with asymptomatic hypercholesterolemia Fukuoka Atherosclerosis Trial(FAST)[J].J Am Coll Cardiol,2002,39(4):610-616.

[41]Maiese K,Morhan SD,Chong ZZ.Oxidative stress biology and cell injury during type 1 and type 2 diabetes mellitus[J].Curr Neurovasc Res,2007,4(1):63-71.

[42]Marfella R,Barbieri M,Ruggiero R,etal.Bariatric surgery reduces oxidative stress by blunting 24-h acute glucose fluctuations in type 2 diabetic obese patients[J].Diabetes Care,2010,33(2):287-289.

[43]Samarghandian S,Borji A,Tabasi SH.Effects of Cichorium intybus linn on blood glucose,lipid constituents and selected oxidative stress parameters in streptozotocin-induced diabetic rats[J].Cardiovasc Hematol Disord Drug Targets,2013,13(3):231-236.

摘要：氧化应激在糖尿病以及血糖波动发生过程中的作用越来越受到关注。氧化应激是指机体活性氧类产生过多和(或)机体抗氧化能力减弱，活性氧类清除能力不足，活性氧类的产生和清除机制失衡，导致活性氧类在体内增多并引起细胞氧化损伤的病理过程。氧化应激贯穿于糖尿病的发病过程，两者互为因果，形成恶性循环，而血糖波动更加重了活性氧类的产生。

关键词：氧化应激；危险因素；糖尿病；血糖波动

Study on the Correlation between Oxidative Stress and Glucose Fluctuation in Patients with Diabetes MellitusSHENGChong-xiao,LIHong-hua.(DepartmentofNeurology,WuhanGeneralHospitalofChinesePLAGuangzhouCommand,Wuhan430070,China)

Abstract:The role of oxidative stress in the process of diabetes and blood glucose fluctuation has drawn more and more attention.Oxidative stress refers to the pathologic process of cell oxidative damage caused by increased level of reactive oxygen species in vivo due to the excessive production of reactive oxygen species (or) decreased anti-oxidation ability,leading to the inadequate ability of removing reactive oxygen species,and imbalance between production of reactive oxygen species and their clearance mechanism.Oxidative stress involves throughout the process of diabetes.Diabetes and oxidative stress interact with each other and lead to a vicious cycle,furthermore,glucose fluctuation increases the production of reactive oxygen species.

Key words:Oxidative stress; Risk factors; Diabetes mellitus; Glucose fluctuation

收稿日期：2014-05-12修回日期：2014-08-16编辑：辛欣

中图分类号：R543.5

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)05-0854-04