甲氨蝶呤瘤体内注射联合左炔诺孕酮治疗子宫肌瘤的临床研究

董　梅

(邹城市人民医院妇产科，山东 邹城 273500)



甲氨蝶呤瘤体内注射联合左炔诺孕酮治疗子宫肌瘤的临床研究

董梅

(邹城市人民医院妇产科，山东 邹城 273500)

摘要：目的探讨甲氨蝶呤瘤体内注射联合左炔诺孕酮治疗子宫肌瘤的疗效及安全性。方法选择2011年1月至2012年1月于邹城市人民医院妇科门诊就诊的子宫肌瘤患者186例，根据随机数字表法分为联合组(n=92)和对照组(n=94)。联合组采用甲氨蝶呤(50～60 mg)瘤体内注射联合左炔诺孕酮内缓释系统(20 μg)治疗，对照组单纯采用左炔诺孕酮内缓释系统(20 μg)治疗，比较两组患者临床症状改善情况，肌瘤体积变化，有效率以及不良反应发生情况。结果治疗后，联合组月经恢复正常情况、下腹及腰胀痛症状消失情况、尿频及尿急等症状消失情况显著优于对照组(P<0.05)。治疗后6个月、12个月时，联合组子宫肌瘤体积显著小于对照组[(43.7±18.3) cm3比 (49.2±18.0) cm3，(30.4±17.0) cm3比(42.5±16.5) cm3,均P<0.05]。联合组有效率显著高于对照组(94.6% 比85.1%,P<0.05)。联合组注射甲氨蝶呤后1～3 d内发生不良反应较轻，均很快恢复正常。对照组无明显不良反应发生。结论左炔诺孕酮内缓释系统联合瘤内注射甲氨蝶呤治疗子宫肌瘤较单纯采用左炔诺孕酮内缓释系统，能较迅速地缩小肌瘤体积，改善临床症状，提高总疗效。

关键词：子宫肌瘤；甲氨蝶呤；激素

子宫肌瘤是女性常见的良性肿瘤之一，育龄妇女的发病率为20%～30%，其中约35%的患者伴有经期延长，经量增多、尿频、下腹包块、贫血、不孕等临床表现[1]。目前子宫肌瘤的治疗方法有抗雌孕激素治疗、子宫动脉栓塞术、子宫切除术、腹腔镜手术等，但其应用均受到一定程度的限制[2]。近年来，有研究者采用甲氨蝶呤瘤体内注射、左炔诺孕酮治疗子宫肌瘤，均取得了一定的效果，但两种方法联合使用能否获得更好的效果，相关报道较少。故本研究通过对子宫肌瘤患者采用瘤体内注射甲氨蝶呤配合左炔诺孕酮治疗,以寻找一种更有效的治疗方法。

1资料与方法

1.1一般资料选择2011年1月至2012年1月于邹城市人民医院妇科门诊就诊的子宫肌瘤患者186例，均符合《妇产科学》中子宫肌瘤的诊断标准[3]，均伴有经期延长、经量增多、贫血、尿频、不孕等临床症状。根据随机数字表法随机分为联合组和对照组。联合组92例，年龄30～50 岁，平均(36.2±3.2)岁；已生育76例，未生育16例；肌瘤直径2.3～9.6 cm，平均(5.3±2.1) cm；黏膜下肌瘤10例，肌壁间瘤57例，浆膜下子宫肌瘤25例；伴有症状：92例伴月经量改变，76例伴下腹、腰胀痛，40例伴尿频、尿急等症状。对照组94例，年龄29～52岁，平均(37.2±3.6)岁；已生育79例，未生育15例；肌瘤直径2.4～9.8 cm，平均(5.0±2.2) cm；黏膜下肌瘤10例，肌壁间肌瘤57例，浆膜下子宫肌瘤25例；伴有症状：94例伴月经量改变，79例伴下腹、腰胀痛，42例伴尿频、尿急等症状。纳入标准：①肌瘤最大直径≥2 cm，≤10 cm；②肌瘤数量≤5个；③无心、肝、肾等脏器疾病者；④无恶性肿瘤及放化疗病史；⑤了解本研究目的并签署知情同意书者；⑥能坚持定期复查、随访者。排除标准：①排除宫颈癌者；②肌瘤直径>10 cm；③肌瘤生长大部分突向宫腔内。

1.2方法对照组：于月经来潮的第3～7日内放置左炔诺孕酮内缓释系统(商品名：曼月乐环，精华制药集团股份有限公司，规格：52 mg/盒，20 μg，批号：J20100144)，确认位置正常后，常规抗生素治疗及口服止血药3 d。联合组：于月经来潮的第3～7日内进行瘤体内注射甲氨蝶呤(江苏恒瑞医药股份有限公司，100 mg/支，批号：A2010101120)。步骤如下：先行彩色多普勒超声(美国AcusON 公司提供的sEu0IA-512型)检查，观察肌瘤部位及血流状况，测量并记录肌瘤3个径线(长、宽、高)半径值a、b、c，g,肌瘤的近似体积根据体积公式πa·b·c/3[4]计算。瘤体内注射甲氨蝶呤的方法：患者取膀胱截石位，外阴、阴道常规消毒后将5 MHz阴道探头置于阴道穹隆部，通过肌瘤显示图在穿刺引导线下穿刺；观察穿刺针深度和肌瘤内药物的扩散情况，尽可能使药物均匀扩散于肌瘤内。甲氨蝶呤的剂量为50～60 mg。注射完毕后取出穿刺针，检查阴道穹隆穿刺点有无活动性出血，若有则用消毒纱布压迫止血。患者注射药物后观察30 min无异常后放置左炔诺孕酮内缓释系统，确认位置正常后，常规抗生素治疗及口服止血药3 d。

1.3观察指标观察患者治疗前、治疗后1、6及12个月时子宫肌瘤体积变化情况及治疗后临床症状改善情况，同时记录两组治疗期间不良反应发生情况。

1.4疗效评价于随访12个月时对两组患者临床疗效进行评价。治疗后月经量明显减少，肌瘤体积缩小超过20%为有效；治疗后月经量无明显减少，肌瘤体积缩小不足20%为无效。

2结果

2.1两组患者治疗后临床症状改善情况两组患者临床症状均有不同程度的改善。治疗后，联合组月经恢复正常情况、下腹及腰胀痛症状消失情况、尿频及尿急等症状消失情况明显优于对照组(P<0.05)，见表1。

表1　两组子宫肌瘤患者临床症状改善情况　[例(%)]

联合组：甲氨蝶呤瘤体内注射联合左炔诺孕酮内缓释系统治疗；对照组:单纯采用左炔诺孕酮内缓释系统治疗

2.2两组肌瘤体积变化情况两组子宫肌瘤体积在治疗后均呈逐渐减小趋势(P<0.05)；两组在治疗前、治疗后1个月子宫肌瘤体积比较差异无统计学意义，但治疗后6个月、12个月时，联合组子宫肌瘤体积明显小于对照组，组间比较差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2　两组子宫肌瘤患者肌瘤体积变化情况　(±s，cm3)

联合组：甲氨蝶呤瘤体内注射联合左炔诺孕酮内缓释系统治疗；对照组:单纯采用左炔诺孕酮内缓释系统治疗

2.3疗效评价治疗后12个月联合组有效率为94.6%(87/92)，对照组有效率为85.1%(80/94)。联合组有效率显著高于对照组，差异有统计学意义(χ2=4.536，P=0.03)。

2.4不良反应联合组注射甲氨蝶呤后1～3 d出现轻度恶心，食欲降低23例，白细胞轻度降低，但均很快恢复正常。对照组无明显不良反应发生。

3讨论

子宫肌瘤是女性最常见的良性肿瘤之一，其在育龄妇女中发病率较高，对患者的生育能力产生较大的影响，因此保守治疗成为近年来子宫肌瘤的热点。研究表明，子宫肌瘤是一种依赖于卵巢类固醇激素的良性肿瘤,肌瘤局部雌激素水平的增加可促进肌瘤细胞的生长[5]。Duhan和Sirohriual[6]研究发现，大多数妊娠合并子宫肌瘤的患者虽然妊娠期血液中性激素水平明显增加，但肌瘤体积并没有增大，部分则缩小。近年来，有研究者放置左炔诺孕酮内缓释系统治疗子宫肌瘤5年，结果显示子宫肌瘤生长缓慢[7]。Fischer等[8]的前瞻性自身对照研究表明，左炔诺孕酮内缓释系统可使子宫肌瘤缩小，表明孕激素对子宫肌瘤可能具有双重调节作用；这可能是有关左炔诺孕酮对子宫肌瘤的作用效果结论不一致的原因。但体外实验表明，高浓度的左炔诺孕酮可降低胰岛素样生长因子1表达，胰岛素样生长因子具有抑制肌瘤细胞增殖作用；下调凋亡抑制基因存活蛋白表达、活化胱天蛋白酶3以诱导肌瘤细胞的凋亡[9]。

甲氨蝶呤是一种叶酸拮抗剂，通过结合二氢叶酸还原酶，减少生成具有活性的四氢叶酸，从而干扰DNA、RNA及蛋白质的合成，诱导细胞凋亡[10]。目前，甲氨蝶呤广泛应用于异位妊娠的治疗，近年来，有学者应用于恶性肿瘤的化疗，取得了较好的效果，但其疗效与剂量呈陡峭的量-效曲线关系[11]。但甲氨蝶呤大剂量的全身用药已引起较明显的不良反应，如骨髓抑制、恶心等。因此本研究采用瘤体内注射甲氨蝶呤，剂量为中等剂量，局部注射甲氨蝶呤可使局部药物浓度迅速增加，直接杀死肌瘤细胞，药物不会大量进入血循环而引起全身性不良反应；由于仅仅分布于肌瘤组织，对正常子宫肌组织不会造成损伤。通过联合左炔诺孕酮内缓释系统有利于改善患者的临床症状，如经期延长、经量增加、经痛等。本研究结果显示，联合组患者治疗后随着时间的延长，肌瘤体积缩小程度显著大于对照组，这可能是注射甲氨蝶呤后，部分肌瘤组织细胞被迅速的杀死，其周围丰富的肿瘤血管被广泛封闭，使肌瘤组织发生缺血性萎缩；肌瘤的雌激素受体被破坏，减少与孕激素接触的机会。国内学者对瘤体内注射甲氨蝶呤后，采用光镜观察肌瘤标本内的血管的变化情况，发现注射甲氨蝶呤治疗后，瘤内血管腔明显变窄或闭塞，血管数目减少，肌纤维细胞也发生了变性；电镜可观察到内质网和线粒体发生水肿样变性，血管内皮细胞肿胀，毛细血管壁基膜遭破坏，局部聚集大量的溶酶体，提示注射甲氨蝶呤对肌瘤细胞及其周围毛细血管产生较大的破坏作用，但并不会对正常的子宫肌细胞造成损伤[12]。联合组的有效率显著高于对照组，且不良反应均较轻微，说明左炔诺孕酮内缓释系统联合瘤内注射甲氨蝶呤治疗具有互补性，可提高患者的总体疗效，且甲氨蝶呤剂量在安全范围内，疗效是可靠的。

总之，左炔诺孕酮内缓释系统联合瘤内注射甲氨蝶呤治疗子宫肌瘤较单纯采用左炔诺孕酮内缓释系统，能较迅速地缩小肌瘤体积，改善临床症状，提高总疗效，且操作简单，创伤小、痛苦小、不良反应均轻微，可作为子宫肌瘤一项有效的保守治疗方法进行推广。

参考文献

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Clinical Study on Treatment for Uterine Fibroids with Intratumoral Injection of Methotrexate Combined with LevonorgestrelDONGMei.(DepartmentofGynecologyandObstetrics,ZouchengPeople′sHospital,Zoucheng273500,China)

Abstract：ObjectiveTo explore the efficacy and safety of intratumoral injection of methotrexate combined with levonorgestrel in treating uterine fibroids.MethodsA total of 186 patients with uterine fibroids who were treated in Zoucheng People′s Hospital from Jan.2011 to Jan.2012 were selected and divided into combination group(n=92) and control group(n=94) according to random number table.Patients in combination group were treated with intratumoral injection of methotrexate(50-60 mg) combined with levonorgestrel(20 μg).While patients in control group were only treated with levonorgestrel(20 μg).Improvement of clinical symptomschanges of uterine fibroids volume,efficiency,incidences of adverse reactions were compared between the two groups.ResultsAfter treatment,the menstrual recovery rate,disappearance rate of lower abdomen and waist pain,disappearance rate of frequent and urgent micturition in combination group were significantly higher than those in control group (P<0.05).Six months,twelve months after treatment,the uterine myoma volumes of the combination group were significantly smaller than those of the control group [(43.7±18.3) cm3vs (49.2±18.0) cm3,(30.4±17.0) cm3vs (42.5±16.5) cm3,P<0.05].The efficiency of the combination group was higher than that of the control group(94.6% vs 85.1%,P<0.05).Adverse reactions occurred 1-3 days after injection of methotrexate in the combination group were mild and recovered rapidly,while no obvious adverse reaction occurred in the control group.ConclusionTreating uterine fibroids with levonorgestrel release system combined with intratumoral injection of methotrexate can reduce uterine fibroids volume and improve clinical symptoms more quickly,with better curative effect,compared with simple treatment with levonorgestrel release system.

Key words:Uterine fibroids; Methotrexate; Hormone

收稿日期：2014-03-06修回日期：2014-10-10编辑：相丹峰

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.11.053

中图分类号：R711.7

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)11-2062-03