注射用丹参多酚酸盐在早期糖尿病肾病治疗中的应用

章红艳，章兰芳，吴艳华

(1.深圳市南山区西丽人民医院药剂科，广东 深圳 518055； 2.深圳市罗湖区妇幼保健院药剂科，广东 深圳 518000)

注射用丹参多酚酸盐在早期糖尿病肾病治疗中的应用

章红艳1※，章兰芳2，吴艳华2

(1.深圳市南山区西丽人民医院药剂科，广东 深圳 518055； 2.深圳市罗湖区妇幼保健院药剂科，广东 深圳 518000)

糖尿病肾病(diabetic neph- ropathy，DN)是2型糖尿病主要的微血管并发症之一，目前在我国终末期肾病发病原因中位居第2位，在西方发达国家位居首位[1]，血管内皮的慢性炎性改变在糖尿病并发症的发生中发挥重要作用，其导致的血管内皮功能障碍是DN发生和进展的重要因素。对于早期DN的治疗目前多为降血糖、控制血压及控制蛋白尿，但临床疗效多不理想[2]。近年来，中医药在早期DN的治疗中取得了进展，尤其是丹参多酚酸盐在早期DN的治疗中受到临床医师的重视。本研究旨在探讨丹参多酚酸盐对早期DN患者肾血管内皮细胞功能及肾脏功能的保护作用，为丹参多酚酸盐应用于DN的早期治疗提供理论依据。

1资料与方法

1.1一般资料选择2011年1月至2014年1月深圳市南山区西丽人民医院收治的84例早期DN患者作为研究对象，患者均符合世界卫生组织于1999年制订的糖尿病的诊断标准[3]和Mogensen的DN诊断及分期标准[4]，尿微量白蛋白排泄量为20～200 μg/min或24 h尿蛋白总量30～300 mg，患者均无心脑血管疾病、急慢性肝脏疾病、全身感染性疾病、血液系统疾病及恶性肿瘤，并能排除其他原因导致的肾脏疾病。按照随机数字表法将患者分为两组，每组42例。观察组男25例，女17例，年龄39～72岁，平均(56±7)岁，糖尿病病程3～9年，平均(5.8±1.4)年；对照组男23例，女19例，年龄41～71岁，平均(56±6)岁，糖尿病病程3～11年，平均(5.7±1.1)年。两组患者的性别、年龄、病程等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准，所有患者对本研究均知情同意，并签署协议书。

1.2治疗方法两组患者均将血糖控制达标后纳入本研究，对照组给予糖尿病饮食，合理运动，并采用控制血压、血糖、血脂等常规治疗。观察组在对照组治疗的基础上加用丹参多酚酸盐(上海绿谷制药有限公司生产，批号：110302，规格：50 mg/支)静脉滴注，每次200 mg，每日1次，连续治疗14 d。

1.3观察指标治疗前后分别抽取两组清晨空腹静脉血，采用投射比浊法进行血清高敏C反应蛋白(high sensitivity C reactive protein，hs-CRP)测定，试剂购自北京中杉金桥生物制品公司；采用酶联免疫吸附法进行血清白细胞介素6(interleukin-6，IL-6)、肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、可溶性细胞间黏附分子1(intercellular adhesion molecule 1，sICAM-1)、内皮素1(endothelin-1，ET-1)水平测定，试剂均购自深圳晶美生物制品公司；采用全自动生化分析仪进行β2微球蛋白(β2-microglobulin，β2-MG)测定，并测定两组尿蛋白排泄率(urinary albumin excretion rate，UAER)。

2结果

2.1两组患者治疗前后血清学指标的比较治疗前，两组血清hs-CRP、IL-6、TNF-α、sICAM-1及ET-1水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)，治疗后两组上述指标均较治疗前下降，且观察组低于对照组，差异均有统计学意义(均P<0.01)，见表1。

表1　两组早期DN患者治疗前后血清学指标的比较　±s)

DN:糖尿病肾病；hs-CRP：高敏C反应蛋白；IL-6：白细胞介素6；TNF-α：肿瘤坏死因子α;sICAM-1：可溶性细胞间黏附分子1；ET-1：内皮素1；对照组：采用控制血压、血糖、血脂等常规治疗；观察组：在对照组治疗基础上加用丹参多酚酸盐静脉滴注

2.2两组患者治疗前后肾功能指标的比较治疗前两组UAER、血清β2-MG水平比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后两组上述两项指标均较治疗前下降，且观察组低于对照组，差异均有统计学意义(均P<0.01)，见表2。

表2　两组早期DN患者治疗前后肾功能各项指标比较　±s)

DN:糖尿病肾病；UAER：尿蛋白排泄率；β2-MG：β2微球蛋白;对照组：采用控制血压、血糖、血脂等常规治疗；观察组：在对照组治疗基础上加用丹参多酚酸盐静脉滴注

3讨论

DN是一种慢性进展性疾病，也是2型糖尿病常见的并发症，其具体发病机制尚未完全阐明。既往的临床研究发现，DN患者血清炎性因子水平明显升高，慢性炎症反应可能在DN的病变进展中发挥关键作用[5]，hs-CRP、IL-6和TNF-α是临床常用的炎性因子，其血清学水平反映了机体炎症反应程度，IL-6 可由糖尿病患者的血管壁内皮细胞分泌，其不仅可促进动脉粥样硬化的发生和发展，还可通过多种途径诱导TNF-α的产生和分泌。患者血液中TNF-α的大量增加可促进血管内皮细胞产生大量淋巴细胞功能相关抗原配体ICAM-1，后者可使血管内皮细胞和淋巴细胞的黏附力明显增强，从而促进血管内皮细胞的炎性损伤[6]。人类血清sICAM-1水平与细胞表面ICAM-1数量呈正比[7]，因此，进行血清sICAM-1水平测定可反映血管内皮细胞表面ICAM-1的数量，同时也反映炎性改变的程度。ET-1是产生于血管内皮细胞由21个氨基酸组成的多肽，具有血管收缩作用[8]，血液中ET-1水平增高可较好地反映血管内皮损伤和功能失调的程度。

丹参是活血化瘀中药的代表药，在缺血性心脑血管疾病的治疗中广泛应用。研究表明，丹参制剂可通过抗氧化、调节血脂代谢、保护血管内皮细胞等多种机制预防或减轻动脉粥样硬化的发生[9]。丹参多酚酸盐是丹参的主要有效成分，是我国第1个拥有人体药代动力学参数的中药制剂，也是目前各种丹参制剂中药物有效成分最明确、含量最高的[10]。丹参多酚酸盐利用其水溶性有效部位促进K+通道开放，抑制血管内皮细胞参与的炎症反应[7]，降低血液的高凝状态，改善缺血组织和器官的微循环，同时，在一定程度上改善肾小球基膜滤过，减少肾脏疾病患者的尿蛋白[11]。本研究结果显示，两组治疗后血清hs-CRP、IL-6、TNF-α、sICAM-1及ET-1水平较治疗前明显改善，且观察组改善情况优于对照组，表明丹参多酚酸盐在DN的治疗中可早期抑制炎性因子的分泌和表达，从而抑制内皮细胞的炎症反应，保护内皮细胞功能、抑制DN的进展。β2-MG是一种小分子球蛋白，在人体的组织液中广泛存在，正常情况下经肾小球滤过并于近端小管内重吸收，尿液中β2-MG排除量极少，是反映高血压和糖尿病患者肾功能受损的敏感指标[12]。本研究结果显示，治疗后观察组UAER和β2-MG均低于对照组，表明在早期DN的治疗中应用丹参多酚酸盐有利于肾功能的改善。邵命海等[13]研究显示，丹参多酚酸盐可增加肾组织血流量、改善能量代谢，有利于肾功能的改善、延缓慢性肾脏疾病的进展。余志良等[14]研究也表明，丹参多酚酸盐可改善首发脑梗死伴有2型糖尿病患者的血肌酐、尿素氮、胱抑素C和β2-MG水平，对肾功能具有一定的保护作用。

综上所述，注射用丹参多酚酸盐应用于早期DN的治疗可改善肾血管内皮细胞功能，利于保护肾脏功能，延缓DN的进展，其机制可能与抑制炎性因子的分泌和表达有关，但本研究纳入病例数较少，丹参多酚酸盐在早期DN治疗中的积极作用尚需要加大样本量进一步临床验证。

参考文献

[1]Lim AK，Tesch GH.Inflammation in diabetic nephropathy[J].Mediators Inflamm，2012,21(8)：146-154.

[2]Hagiwara S，Kantharidis P，Cooper ME.What are new avenues for renal protection，in addition to RAAS inhibition？[J].Curr Hypertens Rep，2012,14(2)：100-110.

[3]许曼英，陆广华，陈名道.糖尿病学[M].上海:上海科技出版社，2003：16-25.

[4]Miyauchi K，Takiyama Y，Honjyo J，etal.Upregulated IL-18 expression in type 2 diabetic subjects with nephropathy:TGF-betal enhanced IL-18 expression in human renal proximal tubular epithelial cells[J].Diabetes Res Clin Pact，2009，83(2)：190-199.

[5]张馨，陆付耳.抗炎与免疫调节在糖尿病肾病治疗中的地位[J].中国中西医结合杂志，2010,30(6)：649-654.

[6]刘强，邓华聪，冯正平，等.高糖状态下内脂素对血管内皮细胞单核细胞趋化蛋白1及细胞间黏附分子表达的影响[J].解放军医学杂志，2010,35(4)：402-406.

[7]卢伟波，杨丕坚，李舒敏，等.丹参多酚酸盐对早期糖尿病肾病患者炎症细胞因子及肾血管内皮功能的影响[J].中国实验方剂学杂志，2014,20(2)：184-187.

[8]胡英，查艳，颜晓勇.丹参多酚酸盐治疗早期慢性肾衰竭及对血浆ET-1和CGRP水平的影响[J].贵州医药，2011,35(6)：502-504.

[9]张建永，晏仁义，王岚，等．丹参山楂有效组分配伍抗动脉粥样硬化的实验研究[J].中国中药杂志，2013，38(12)：1987-1991．

[10]蒋晓芸，戎兰，宋艳艳，等.丹参多酚酸盐注射液治疗小鼠实验性结肠炎的疗效[J].世界华人消化杂志，2013,21(23)：2275-2281.

[11]熊重祥，路建饶，王新华，等.丹参多酚酸盐对早期2型糖尿病肾病同型半胱氨酸及尿白蛋白排泄率的影响[J].中医学报，2013，28(4)：560-562.

[12]Liu YS，Wang X，Jiang WD，etal．Circulating levels of beta2-microglobulin and cystatin C are associated with left atrial size:additional link between the kidney and the heart[J].Clin Nephrol，2013，80(3):168-176.

[13]邵命海,王琛,杨婧,等.丹参多酚酸盐对慢性肾功能衰竭大鼠肾功能和肾内氧耗的影响 [J].上海中医药大学学报,2012,26(3)：66-69.

[14]余志良，吴晓华，李纬，等.丹参多酚酸盐对首发脑梗死伴2型糖尿病患者肾功能的影响[J].神经病学与神经康复学杂志，2013，10(3)：147-150.

摘要：目的探讨注射用丹参多酚酸盐对早期糖尿病肾病(DN)的治疗作用。方法将2011年1月至2014年1月深圳市南山区西丽人民医院收治的84例早期DN患者按照随机数字表法分为两组，每组42例。对照组采用控制血压、血糖、血脂等常规治疗；观察组在对照组治疗基础上采用丹参多酚酸盐静脉滴注，每次200 mg，每日1次，连续治疗14 d。比较两组患者治疗前后血清高敏C反应蛋白(hs-CRP)、白细胞介素6(IL-6)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、可溶性细胞间黏附分子1(sICAM-1)、血内皮素1(ET-1)的水平，并比较治疗前后两组尿蛋白排泄率(UAER)及血清β2微球蛋白(β2-MG)水平。结果两组治疗前血清hs-CRP、IL-6、TNF-α、sICAM-1及ET-1水平比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后两组上述血清学指标均较治疗前下降(P<0.01)，且观察组低于对照组(P<0.01)；两组治疗前UAER、血清β2-MG水平比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后两组上述肾功能指标均较治疗前下降(P<0.01)，且观察组低于对照组(P<0.01)。结论注射用丹参多酚酸盐应用于早期DN的治疗可改善肾血管内皮细胞功能，利于保护肾脏功能，延缓DN的进展，其机制可能与抑制炎性因子的分泌和表达有关。

关键词：糖尿病肾病；丹参多酚酸盐；炎症

Salvianolate Injection in the Early Treatment of Diabetic NephropathyZHANGHong-yan1,ZHANGLan-fang2,WUYan-hua2.(1.DepartmentofPharmacy，XiliPeople′sHospitalofNanshanDistrict,Shenzhen518055,China; 2.DepartmentofPharmacy，WomenandChildrenHealthCareHospitalofLuohuDistrict,Shenzhen518000,China)

Abstract：ObjectiveTo investigate the effect of salvianolate injection on early diabetic nephropathy(DN).MethodsA total of 84 patients with early DN admitted to Xili People′s Hospital of Nanshan District were divided into two groups according to random number table method,with 42 cases in each group.The control group was treated with blood pressure,blood glucose,blood lipid control therapy and other conventional treatments;the observation group was treated with salvianolate intravenous drip based on the treatment of the control group,200 mg each time,1 time a day,continuously for 14 days.Serum high sensitivity C reactive protein (hs-CRP),interleukin-6 (IL-6),soluble cell intercellular adhesion molecule-1(sICAM-1) and plasma endothelin-1(ET-1) tumor necrosis factor alpha(TNF-α),level of the two groups were compared before and after treatment,and urinary albumin excretion rate(UAER) and serum β2microglobulin (β2-MG) level before and after treatment were compared too. ResultsThere were no statistically significant differences in serum hs-CRP,IL-6,TNF-α,sICAM-1 and ET-1 levels before treatment between the two groups(P>0.05),which all decreased after treatment than before treatment(P<0.01),and the observation group was lower than the control group(P<0.01);There were no statistically significant differences in UAER,serum β2-MG level before treatment between the two groups(P>0.05),which all decreased after treatment than before treatment (P<0.01),and the observation group was lower than the control group(P<0.01).ConclusionThe application of salvianolate injection on early DN treatment can improve vascular endothelial cell function,which is conducive to protect renal function,delay the progress of DN.Its mechanism may be related to inhibiting the secretion and expression of inflammatory cytokines.

Key words：Diabetic nephropathy; Salvianolate; Inflammation

收稿日期：2014-08-25修回日期：2014-12-30编辑：伊姗

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.15.068

中图分类号：R285．5

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)15-2867-03